霍奇金淋巴瘤分子靶向治療
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s Lymphoma， HL）是起源于淋巴造血組織的惡性腫瘤，多見于歐美等西方發(fā)達(dá)國家，每年新增病例3-4/10萬，而我國和日本的發(fā)病率較低，占惡性淋巴瘤的8%左右，其發(fā)病與EB病毒或人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、遺傳等因素有關(guān)，典型的病理學(xué)改變?yōu)榫薮蟮幕羝娼鸷蚏eed-Sternberg（HRS）細(xì)胞。
雖然化療和放療已經(jīng)使HL成為目前治療效果最好的腫瘤之一，但嚴(yán)重的致死性遠(yuǎn)期并發(fā)癥已經(jīng)引起廣泛的關(guān)注，尋找更加高效低毒的治療模式已經(jīng)成為目前面臨的一大挑戰(zhàn)。隨著對HL生物學(xué)特征更加深入的了解，人們在改良經(jīng)典的治療模式，以維持療效，降低毒性的同時，也在尋找一些針對HL生物特性，旨在改變其惡性生物學(xué)行為，包括其發(fā)病分子機制的嶄新治療理念，即生物靶向治療。
1. HL發(fā)病分子機制的研究進(jìn)展
近年來，人們對HL發(fā)病的分子機制進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)了一些參與淋巴瘤形成、發(fā)展的重要分子通路，主要包括：多種信號途徑的異常活化、多種抗凋亡機制的存在以及EB病毒（EBV）感染在HL發(fā)病中的作用等。
正常細(xì)胞的大多數(shù)信號通路的激活均是短暫的，并受到精密的調(diào)控，但在HRS細(xì)胞中，已發(fā)現(xiàn)一些信號分子和通路被結(jié)構(gòu)性的異常激活，提供細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、存活和增值的信號，這些分子/通路主要包括Notch1、多種受體酪氨酸激酶（RTKs）、PI3K和MEK/ERK 通路、轉(zhuǎn)錄因子NFκB、STAT和AP-1等。逃逸凋亡是腫瘤細(xì)胞發(fā)病機理中的重要環(huán)節(jié)，在HRS細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化過程中更是一個關(guān)鍵步驟，前述幾個異�；罨男盘柾纷罱K都會導(dǎo)致凋亡的抑制，其中NFκB的異常活化可能是最重要的環(huán)節(jié)。另外，HRS細(xì)胞中還發(fā)現(xiàn)兩條主要的凋亡信號通路受阻，即以腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族為代表的外源性凋亡通路和以凋亡抑制蛋白（IAP）為代表的內(nèi)源性凋亡信號［17］。研究發(fā)現(xiàn)，由于NFκB的結(jié)構(gòu)性激活，HRS細(xì)胞表達(dá)高水平的細(xì)胞FLICE抑制蛋白（cFLIP），使其對TNF受體超家族成員，如CD95介導(dǎo)的凋亡信號產(chǎn)生抗性，或者CD95基因突變，清除了凋亡誘導(dǎo)信號。在HL細(xì)胞株或活檢標(biāo)本的HRS細(xì)胞中還檢測到了凋亡抑制蛋白，尤其是X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）的高表達(dá)，從而阻斷兩條主要凋亡信號的最后共同通路，抑制各種信號誘導(dǎo)的凋亡。該機制是不依賴NFκB激活的。大約40%的cHL患者具有EBV感染，目前研究發(fā)現(xiàn)：EBV編碼的基因，如病毒潛伏膜蛋白（LMPs）1和2a，可使B細(xì)胞受體（BCR）表達(dá)缺陷的生發(fā)中心B細(xì)胞免于凋亡，從而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，證明了EBV感染是HL發(fā)病早期過程中的中心環(huán)節(jié)［18］，但其具體機制目前仍不清楚。
2. 主要的分子靶向治療策略
目前為止，主要的分子靶向治療方案歸納如下表［19］，需要指出的是：盡管部分治療方案在臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗中取得了令人鼓舞的效果，但尚無任何一種進(jìn)入Ⅲ期試驗，其療效需進(jìn)一步確認(rèn)。
3 目前的問題和未來的方向
HL治療領(lǐng)域目前仍存在著許多困難，如部分患者，尤其是復(fù)發(fā)或難治性病例效果不理想，10%成人患者（20-60歲）表現(xiàn)為原發(fā)耐藥或治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā);大塊縱隔結(jié)節(jié)硬化性HL的青少年患者（15-19歲）目前的治療效果欠佳;治療相關(guān)的二次腫瘤風(fēng)險阻礙成人患者療效的進(jìn)一步提高;由于發(fā)病率低，目前大多數(shù)臨床試驗均很少包括老年HL患者（》60歲），故該年齡組HL治療的生存率近15年來沒有改善;如何根據(jù)霍奇金淋巴瘤的生物學(xué)特點，設(shè)計出一些針對霍奇金淋巴瘤的分子靶向藥物等等�？傊�，盡管HL是目前治療效果較好的惡性淋巴瘤，但仍有許多有待研究的課題，尚需進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究，以求獲得更好的治療效果。
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