MDS發(fā)病率隨著年齡增長而上升，這提示內(nèi)在導(dǎo)致造血功能衰老的因素在MDS發(fā)病機(jī)制中起作用。環(huán)境和遺傳因素也起一定作用。腫瘤化療中應(yīng)用的基因毒性藥物是高危因素。病例對照研究表明，霍奇金淋巴瘤(HD)、NHL和其它腫瘤患者應(yīng)用烷化劑后，繼發(fā)MDS和AML的發(fā)病率明顯上升，并在5年左右達(dá)到峰值。70% 以上的繼發(fā)性AML患者可觀察到病態(tài)造血。化療藥物中烷化劑的累積危險度最高，并同累積劑量、化療時間、烷化劑類型和治療強(qiáng)度相關(guān)。放療也具有一定危險性。年齡大于40歲復(fù)發(fā)或化療時間長的患者危險度更高。烷化劑治療后發(fā)生繼發(fā)MDS的危險度在10年時為3%-4%，隨后逐漸下降。強(qiáng)烈化療的HD患者的累積危險率可達(dá)到10%左右。無論是原發(fā)還是繼發(fā)MDS，男性發(fā)病率均高于女性，這可能與環(huán)境暴露方式不同或雄激素對造血刺激產(chǎn)生的影響有關(guān)。脾切除可能會導(dǎo)致MDS發(fā)病率上升。
拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑如蒽環(huán)類藥物、表鬼臼毒素、依托泊甙也是導(dǎo)致髓系腫瘤的危險因素。此類藥物導(dǎo)致的AML部分沒有MDS前期，多發(fā)生在治療后1-3年，可有3號染色體異常。與放射線和烷化劑不同，拓?fù)洚悩?gòu)酶導(dǎo)致的MDS多伴有11q23染色體易位。其它原因?qū)е碌睦^發(fā)MDS大多為5號或7號染色體異常。
原發(fā)性和繼發(fā)性MDS在染色體異常上的共性提示它們在發(fā)病機(jī)制上具有相似性。雖然只有不到15%的MDS患者既往有細(xì)胞毒性藥物應(yīng)用史，但職業(yè)或環(huán)境暴露于潛在基因毒性藥物可能導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。長期接觸苯可導(dǎo)致包括MDS在內(nèi)的髓系腫瘤的發(fā)病率上升5-20倍，與烷化劑相同，發(fā)病率與接觸時間和強(qiáng)度成正相關(guān)。流行病學(xué)資料顯示其它物質(zhì)，如溶劑、石化產(chǎn)品和殺蟲劑等都是MDS或AML的高危因素。病例對照研究也顯示長期大量接觸石化產(chǎn)品和溶劑，原發(fā)MDS的發(fā)病率明顯上升。吸煙也是MDS的危險因素之一。
基因多態(tài)性導(dǎo)致化學(xué)突變劑解毒能力降低，從而直接增加了不同個體發(fā)生MDS的易感性。如谷胱苷肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)能使谷胱苷肽與DNA電子共價結(jié)合，編碼該酶的基因具有廣泛多態(tài)性，因而產(chǎn)生的酶在功能上也具有多態(tài)性。病例對照研究顯示GSTθ裸型和GSTμ裸型者M(jìn)DS發(fā)病率上升，可達(dá)到正常人的四倍。GST裸型導(dǎo)致對化療藥物和環(huán)境毒物的敏感性增加。另外，微粒體環(huán)氧化物水解酶(HYL1)多態(tài)性增高和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸奎寧氧化還原酶(NQO1)多態(tài)性降低也同AML發(fā)病相關(guān)。因此，解毒相關(guān)酶先天或后天缺陷可能增加MDS發(fā)病危險性。
大多數(shù)成人MDS患者沒有家族史，也缺乏確定的遺傳易感性。MDS在50歲以下人群中不是常見病，但50歲以下是遺傳性疾病的多發(fā)年齡。有報道在550例成人MDS中，50歲以下者只占7%。其中14%年輕患者有MDS家族史，有家族史者比例較老年組高35倍。MDS在兒童中也少見，其中1/3具有遺傳易感性。最常見的遺傳病是21三體。Down綜合征兒童發(fā)生急性巨核細(xì)胞白血病的機(jī)率較正常兒童高10-30倍，1%的Down綜合征兒童發(fā)生急性巨核細(xì)胞白血病。其中50%以上患兒前期發(fā)生MDS，伴有+8或-7等染色體異常。其它遺傳因素包括DNA修復(fù)缺陷綜合征Fanconi貧血、共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張、Bloom綜合征。先天性疾病如神經(jīng)纖維瘤病、先天性粒細(xì)胞減少癥、Kostmann粒細(xì)胞缺乏癥和Shwachman-Diamond綜合征都是MDS的高危因素。惡性轉(zhuǎn)化的Kostmann綜合征患者粒系祖細(xì)胞G-CSF受體發(fā)生突變。
MDS發(fā)病機(jī)制有三個特點(diǎn)：
①單克隆造血：間期細(xì)胞遺傳學(xué)、X染色體失活和等位基因多態(tài)性分析證實(shí)MDS來源于多種潛能造血祖細(xì)胞克隆性擴(kuò)增的結(jié)果，這種多能祖細(xì)胞能向粒、單核、紅、巨核細(xì)胞分化。雖然最初的研究顯示，MDS克隆累積B淋巴細(xì)胞，但最近研究發(fā)現(xiàn)這種情況較少。單克隆造血導(dǎo)致了細(xì)胞成分改變，如細(xì)胞膜上造血因子受體、細(xì)胞分化抗原異常，胞漿中各種酶異常，細(xì)胞核染色體核型改變。成分改變又導(dǎo)致了細(xì)胞分化、成熟等功能上的異常，如各種造血細(xì)胞形成異常而導(dǎo)致的病態(tài)造血和無效造血。
�、诿庖吖δ芡讌f(xié)：其主要表現(xiàn)在機(jī)體免疫系統(tǒng)針對MDS單克隆細(xì)胞不能形成足夠有效的免疫監(jiān)視和免疫清除，導(dǎo)致MDS單克隆細(xì)胞不斷增殖。其原因可能與導(dǎo)致骨髓造血克隆MDS變的因子同時損傷淋巴細(xì)胞系功能或淋巴細(xì)胞系也源自更高階段的MDS克隆有關(guān)。
�、坜D(zhuǎn)歸趨癌性。MDS單克隆細(xì)胞受免疫功能等影響有三種結(jié)局。一種情況是免疫功能低下，MDS克隆細(xì)胞具有增殖優(yōu)勢，逐步成癌;一種情況是免疫功能與MDS克隆細(xì)胞處于平衡狀態(tài)，MDS克隆在很長時間內(nèi)不發(fā)展成為白血病，但由于MDS克隆的持續(xù)存在和免疫系統(tǒng)不斷攻擊，導(dǎo)致血細(xì)胞減少，產(chǎn)生各種并發(fā)癥，使患者在轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽∏八劳?第三種情況是免疫系統(tǒng)有效地清除了MDS克隆，患者為健康人表現(xiàn)，目前技術(shù)不能檢測到這種情況。
