所有口服核苷酸類似物都會(huì)耐藥，但隨著臨床研究的不斷進(jìn)展，根據(jù)耐藥規(guī)律，臨床醫(yī)生對(duì)解決耐藥問題已經(jīng)有了很好的對(duì)策。
耐藥是共性，聯(lián)合是出路
隨著多種核苷（酸）類似物的上市，患者在不斷獲得臨床改善的同時(shí)，醫(yī)生在不斷嘗試用新辦法解決耐藥問題。
自1999年拉米夫定上市后，其療效好，安全性高，價(jià)格低一直是乙肝患者首選的抗病毒藥物，隨著臨床應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)，拉米夫定耐藥的問題日益成為必須解決的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。
2005年阿德福韋在中國(guó)上市，這給拉米夫定耐藥的患者找到了出路。因?yàn)榘⒌赂ｍf的作用位點(diǎn)和拉米夫定不同，所以當(dāng)拉米夫定耐藥后，通過加用阿德福韋或換用阿德福韋的方式就可以基本解決拉米夫定的耐藥。一般是拉米夫定耐藥后，加上一片阿德福韋酯，進(jìn)行聯(lián)合治療;或者兩藥聯(lián)合治療三個(gè)月后，停掉拉米夫定，單用阿德福韋酯。但近年研究已經(jīng)證實(shí)，對(duì)拉米夫定耐藥患者，聯(lián)合阿德福韋比換用阿德福韋酯的療效更好，耐藥率更低。因此，聯(lián)合用藥是新的指南推薦的方法。
曾經(jīng)有推薦加倍劑量恩替卡韋替換拉米夫定來解決耐藥問題，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣的換藥策略會(huì)導(dǎo)致恩替卡韋的耐藥率大大增高。近年來的臨床研究證實(shí)：拉米夫定和恩替卡韋有兩個(gè)互相重疊耐藥位點(diǎn)。
恩替卡韋增加劑量治療拉米夫定耐藥患者4年后的耐藥率高達(dá)40%-50%，就是說有一半的患者會(huì)耐藥。因此2009年美國(guó)慢性乙型肝炎防治指南已經(jīng)明確指出：拉米夫定耐藥后，并不推薦換用恩替卡韋。
此外，增加劑量后恩替卡韋的價(jià)格更高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重，最后還是要以聯(lián)合治療來解決問題。
2007年上市的替比夫定是拉米夫定的衍生物，它的分子結(jié)構(gòu)和拉米夫定類似，其對(duì)耐藥患者的處理原則和拉米夫定是基本一致的。
耐藥是所有口服抗病毒治療的共性，對(duì)于拉米夫定為代表的核甘類似物的應(yīng)用中出現(xiàn)的耐藥問題，臨床醫(yī)生已經(jīng)通過聯(lián)合治療找到了方法。
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