美國《國家科學(xué)院院刊》(PNAS)雜志近日在線發(fā)表中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員丁建平課題組與第二軍醫(yī)大學(xué)教授郭亞軍課題組的合作研究成果。該項(xiàng)研究揭示了單克隆抗體藥物Efalizumab(商品名Raptiva，Genentech/Xoma)治療銀屑病(牛皮癬)的分子基礎(chǔ)。
銀屑病是一種常見的皮膚病，以紅色或粉紅色且?guī)в邪咨蜚y色鱗片的增長性皮膚損傷為特征�，F(xiàn)有資料表明，白細(xì)胞(主要是T細(xì)胞)在表皮部分的滲入活動(dòng)是引起和維持銀屑病癥狀存在的主要驅(qū)動(dòng)力，而在此過程中涉及許多細(xì)胞間的黏附分子，其中包括屬于整合素(integrin)家族的淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)。LFA-1通過其a亞基的I domain與它的最重要的配體——細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的domain 1結(jié)合，參與介導(dǎo)許多免疫過程。
據(jù)介紹，Efalizumab是一種針對LFA-1的a亞基的人源化單克隆抗體藥物，可以通過阻止LFA-1與ICAM-1的結(jié)合進(jìn)而抑制白細(xì)胞的活動(dòng)。該抗體藥物于2002年通過FDA批準(zhǔn)，是目前治療牛皮癬的最有效的藥物之一。
丁建平課題組的李勝同學(xué)等運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)的方法，研究了Efalizumab的Fab片斷和該片斷與LFA-1的a亞基的I domain的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)以及抗原—抗體相互作用的性質(zhì)。通過對復(fù)合物的結(jié)構(gòu)分析以及與文獻(xiàn)中生化數(shù)據(jù)的比較，鑒定了Efalizumab的抗原決定表位(epitope)。
結(jié)構(gòu)分析顯示，在復(fù)合物結(jié)構(gòu)中I domain處于非激活狀態(tài)，Efalizumab在I domain上的抗原決定表位不同于ICAM-1的結(jié)合位點(diǎn)。進(jìn)一步通過與已報(bào)道的LFA-1 I domain/ICAM-1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)比較，發(fā)現(xiàn)Efalizumab與LFA-1 I domain的結(jié)合，會導(dǎo)致Fab的輕鏈與ICAM-1的domain 2產(chǎn)生空間位置的重疊，從而阻礙了ICAM-1與LFA-1的結(jié)合，并進(jìn)一步抑制了LFA-1的活性。這些結(jié)果在分子水平上揭示了Efalizumab對LFA-1的活性產(chǎn)生抑制作用的分子機(jī)制，并合理解釋了已有的生物化學(xué)和免疫學(xué)數(shù)據(jù)。
基于該研究結(jié)果，研究人員提出了通過對Efalizumab進(jìn)行定點(diǎn)突變、研發(fā)具有更高特異性和更強(qiáng)親和力的抗體藥物的策略，同時(shí)依據(jù)該抗體藥物與小分子藥物具有不同作用位點(diǎn)的結(jié)果，提出了將Efalizumab與其他小分子藥物聯(lián)合應(yīng)用以達(dá)到更佳治療效果的方案。這些研究結(jié)果對于抗牛皮癬的抗體藥物的研發(fā)和臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義。
該項(xiàng)工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。
