馬兜鈴酸（AA）是馬兜鈴酸腎�。╝ristolochic acid nephropathy， AAN）的致病原因，最新研究顯示它也可能是巴爾干地方性腎�。˙alkan endemic nephropathy， BEN）的致病原因，已經(jīng)引起了國際上的高度重視，但其導(dǎo)致腎毒性的機(jī)理并不清楚。上海藥物所安評(píng)中心肖瑛博士生與全體人員，經(jīng)過五年的努力，應(yīng)用世界上少有的肝臟P450還原酶基因特異性敲除小鼠模型，將毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合，深入系統(tǒng)的研究了馬兜鈴酸導(dǎo)致腎臟毒性的機(jī)理，首次發(fā)現(xiàn)了肝臟P450酶在AA腎毒性中起了重要的解毒作用，其中CYP1A2亞型參與了AA的體內(nèi)清除過程。并首次建立了AA急性腎損傷小鼠模型。這些結(jié)果將對(duì)于腎臟毒性的預(yù)防尤其是巴爾干地方性腎病的預(yù)防和進(jìn)一步深入研究打下了良好的基礎(chǔ)。
以上結(jié)果最近已被國際上著名雜志“Kidney International（IF=4.773）”（屬于“自然”科學(xué)系列雜志）所登載，同時(shí)雜志主編特別邀請(qǐng)了權(quán)威專家撰寫專題評(píng)論，同期刊登并給予了高度評(píng)價(jià)。評(píng)論稱：了解參與馬兜鈴酸的活化或解毒的酶對(duì)于評(píng)價(jià)馬兜鈴酸的易感性是非常重要的，與對(duì)于活化馬兜鈴酸的酶的體外研究相比，肖瑛等的研究成功應(yīng)用肝臟P450還原酶特異性敲除小鼠模型首次闡明了肝臟P450酶參與馬兜鈴酸代謝解毒，并同時(shí)進(jìn)行了體外驗(yàn)證。雖然體內(nèi)參與馬兜鈴酸活化或代謝的單個(gè)酶對(duì)其腎毒性和致癌性的影響仍有待解決，但肖瑛等的工作明確的回答了一個(gè)問題：肝臟P450酶參與馬兜鈴酸代謝解毒從而降低了馬兜鈴酸所致的小鼠腎毒性。因此，需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)人體內(nèi)參與馬兜鈴酸代謝的酶的個(gè)體差異及遺傳多態(tài)性，這將有利于解釋個(gè)體對(duì)馬兜鈴酸的敏感性及預(yù)測(cè)馬兜鈴酸腎病及巴爾干地方性腎病病人的腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
