蛋白酶抑制劑是艾滋病治療中廣泛使用的藥物之一。通常情況下，HIV蛋白酶的形狀會表明它的功能。在自我復(fù)制過程中，病毒會制成一種長的蛋白鏈，而蛋白酶會將其碎裂為更短的片段，以使新的HIV病毒粒子最終裝配成功。
蛋白酶分子兩側(cè)生有兩個(gè)剪刀樣的襟翼，通過襟翼的開閉來完成從長蛋白鏈上分離出片段的任務(wù)。目前的HIV蛋白酶藥物，即是模仿HIV蛋白酶鏈的某些區(qū)域(如裂解位點(diǎn))的形狀，與蛋白酶中空部位的活性位點(diǎn)綁定，從而使蛋白酶失去效能，阻止HIV產(chǎn)生新的傳染粒子。
斯克里普斯研究所亞瑟·奧爾森實(shí)驗(yàn)室的研究助理亞歷克斯·L·佩里曼，用計(jì)算機(jī)對一種具有多重抗藥性的變異HIV毒株(V82F / I84V)的運(yùn)動狀況進(jìn)行了模擬。結(jié)果表明，抗藥性蛋白酶分子的襟翼比普通蛋白酶分子的襟翼會開放更多，且更靈活。當(dāng)藥物進(jìn)入活性位點(diǎn)綁定凹槽時(shí)，要關(guān)閉襟翼就需要更多的能量，而目前的藥物卻無法提供這些能量。其結(jié)果是藥物不會停留在綁定位點(diǎn)，凹槽還是會被HIV蛋白鏈所用，從而產(chǎn)生新的傳染粒子。
通過模擬實(shí)驗(yàn)，佩里曼及同事確定了解決該問題的方法。如同控制剪刀開閉需要在剪刀柄上施力一樣，佩里曼設(shè)想，新藥物應(yīng)該能與蛋白酶兩側(cè)的可選位點(diǎn)綁定，從末端抑制襟翼，給抗HIV藥物以足夠的幫助來關(guān)閉襟翼，使蛋白酶失效。這些化合物應(yīng)該是一種“變構(gòu)片段”，具有小分子結(jié)構(gòu)，可轉(zhuǎn)變分子的力學(xué)特性。
