流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國四十歲以上人群的慢性阻塞性肺�。–OPD）患病率為8.2%（男性12.4%；女性5.1%）。在這些接受調(diào)查的患者中，輕度（I級）或中度（II級）COPD患者占比高達70.7%，幾乎無呼吸困難（含勞力性呼吸困難）或僅有慢性咳嗽、咳痰等容易被忽視的非特異性癥狀。僅35.1％的COPD患者曾有診斷記錄，結(jié)果導(dǎo)致COPD診斷率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于實際患病率。此外，在任何一個COPD分期的患者中，主動求醫(yī)者不足25％。這些情況導(dǎo)致COPD在我國乃至世界其他國家和地區(qū)的漏診及治療不足。
臨床上常有一些COPD患者頻頻在勞累甚至靜息狀態(tài)下感到呼吸困難時才就醫(yī)。而此時，患者肺功能（FEV1占預(yù)測值百分比）已損壞過半，錯失了COPD干預(yù)的最佳時機。既然如此，我們?yōu)楹尾粚OPD的防治環(huán)節(jié)前移，效仿高血壓、心臟病及糖尿病的防治，在血壓、血脂、血糖升高而臨床尚無癥狀時即采取相應(yīng)的干預(yù)措施？當(dāng)前全球?qū)OPD的防控工作遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他慢性疾病，導(dǎo)致COPD干預(yù)治療的效果低下，且發(fā)病率、死亡率居高不下。但是，目前COPD的發(fā)病機制尚待徹底闡明，早期干預(yù)的研究也步履維艱，其原因有幾個方面。
COPD早期診斷尚缺既有靈敏性又有特異性的指標(biāo)或標(biāo)志物
一項159例手術(shù)切除肺癌組織的組織學(xué)研究表明，COPD患者肺體積與表面積比率（V/SA）增加，提示氣道壁增厚，這種現(xiàn)象甚至可見于FEV1在預(yù)期值80%以上的I期COPD患者。人們曾尋找各種早期COPD標(biāo)志物，例如血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、表面活性蛋白D和A（SP-D，SP-A）、Clara細(xì)胞蛋白（CCP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素IL-8，13及32、顆粒酶B、彈性蛋白、趨化因子受體CXCR3、趨化因子（C-C motif）配體5（CCL5）、腦利鈉肽（BNP）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）以及甲殼多糖酶樣蛋白YKL-40。盡管這些標(biāo)志物對判斷COPD是否處于急性加重期以及COPD分期和病情評估有一定作用，但是靈敏性均不足以診斷早期COPD。在影像學(xué)研究方面，部分學(xué)者提出氣道壁厚度及肺氣腫嚴(yán)重程度可用于早期COPD診斷。Ley-Zaorozhan等成功利用可實現(xiàn)氣道三維分割及枝干描繪技術(shù)的容積CT數(shù)據(jù)集，對支氣管任何部位的內(nèi)徑和外徑進行了分析。Fain等通過超極化3He核磁共振彌散成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)肺功能基本正常的重度吸煙者已經(jīng)出現(xiàn)了肺部彌散功能障礙的早期征象。這些令人鼓舞的探索說明放射學(xué)技術(shù)在早期發(fā)現(xiàn)氣道壁增厚及肺氣腫方面具有一定的前景。
由于涉及到慢阻肺全球倡議組織（GOLD）制定的COPD診斷金標(biāo)準(zhǔn)（支氣管擴張試驗后FEV1/FVC《0.70），肺功能檢查迄今仍是COPD的主要診斷手段。然而眾所周知，健康人群的FEV1/FVC比率隨著年齡增長而逐漸降低，問題因此復(fù)雜起來——按此基于呼吸量測定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對50歲以下的人群可造成COPD漏診，對50歲以上人群可造成COPD誤診。作為替代方案，Enright等建議采用“正常范圍下限”，也即采用健康參考人群FEV1/FVC范圍的第五個百分位數(shù)，以期盡可能減少老年COPD的誤診。
然而，這并不是完美的解決方案。在全球推廣“正常范圍的下限法”，尚需特定人群的參考公式，而目前世界很多地區(qū)并不具備這樣的公式。此外，基于FEV1下降程度的COPD分期與患者生活質(zhì)量、6分鐘步行距離、急性發(fā)作頻率之間的相關(guān)性并不密切。當(dāng)然，在無癥狀COPD診斷中，F(xiàn)EV1/FVC《0.70仍具有較高的參考價值。根據(jù)這個思路，在本文開頭所提到70%的無癥狀COPD患者中，通過測定FEV1應(yīng)該可以發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)早期患者。呼氣峰流速測量是一種簡單有效、費用低廉的診斷方法，也有助于早期COPD診治。近期的一項研究即采用了該策略，通過便攜式峰流儀對社區(qū)居民群體進行了呼氣峰流速測量。研究人員將呼氣峰流速低于正常值的社區(qū)居民送到指定醫(yī)療中心進一步測定FEV1。這種方式診斷COPD的特異性為77%，靈敏性為84%。也有部分研究者嘗試通過心肺運動測試（CPET）來診斷早期COPD，發(fā)現(xiàn)GOLD I級COPD患者在增量式運動中換氣存儲量低于健康對照人群，死腔殘氣量增多，Borg氣促指數(shù)顯著增高，每分鐘通氣量和二氧化碳通氣當(dāng)量增高。因此，通過心肺運動測試診斷COPD的靈敏性可能高于普遍公認(rèn)的肺功能測試。此外據(jù)Pitta等報道，輕度COPD患者運動耐量明顯下降，提示心肺運動測試也可用于COPD的篩查。
廣大臨床醫(yī)生尚未認(rèn)識到早期COPD患者的FEV1年遞減率更大
在TORCH、UPLIFT這兩項臨床試驗的3-4年隨訪期間可見，基礎(chǔ)FEV1不低于預(yù)期值50％的患者，F(xiàn)EV1年下降率分別為-47.0mL/年、-49.0mL/年；基礎(chǔ)FEV1低于預(yù)期值30％的患者，F(xiàn)EV1下降率分別為-28.4mL/年、-23.0mL/年。這些研究結(jié)果說明，早期干預(yù)可增強氣道可逆性。張富強等分析了COPD患者對支氣管舒張劑的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)沙丁胺醇吸入治療對I級COPD患者FEV1的改善程度［（197±189）mL］顯著大于III級［（117±103）mL］及Ⅳ級［（168±187）mL］COPD患者，推測早期COPD患者FEV1的降低很大程度上與氣道平滑肌收縮及黏液分泌過多有關(guān)，而晚期COPD由于氣道重構(gòu)及明顯的肺氣腫導(dǎo)致氣道可逆性較差。周玉民等與廣州當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門協(xié)作實施了一套社區(qū)COPD防治方案，具體措施包括宣傳戒煙、COPD防控教育、減少戶內(nèi)外空氣污染舉措以及短效沙丁胺醇及異丙托溴銨吸入治療等。在4年隨訪中，干預(yù)社區(qū)患者FEV1年遞減率明顯低于對照社區(qū)，以高危個體為甚（即職業(yè)暴露者及煙民）。這項研究說明，簡單的手段對于社區(qū)層面的COPD早期干預(yù)也可奏效，與高血壓、冠心病的社區(qū)管理的效果異曲同工。
目前尚缺乏足夠的COPD早期干預(yù)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)
戒煙固然是COPD早期干預(yù)必不可少的手段，但我國約40%的COPD患者不吸煙，而吸煙者發(fā)生COPD的比例不足20%。因此，亟需通過基因多態(tài)性研究確定吸煙群體中的COPD易感者。當(dāng)然，對于FEV1年遞減率高于正常人的吸煙者而言，戒煙仍然是最重要的干預(yù)手段。至于COPD藥物治療方面，無論是TORCH研究中吸入糖皮質(zhì)類固醇聯(lián)合長效beta受體激動劑還是UPLIFT研究中的噻托溴銨，均未使患者與對照組的FEV1年遞減率在為期4年的治療后產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)差異，但在亞組分析中可見II期COPD患者FEV1遞減速度慢于對照組，說明這些藥物還是有效的。鑒于此，我們自然會提出一個問題：占兩項研究總?cè)藬?shù)1/4的I期COPD患者采用這些藥物治療是否更加有效？目前人們已研發(fā)出新型的氣道抗炎藥，例如PDE4抑制劑（羅氟司特、替托司特），且動物實驗已證明替托司特可抑制彈性蛋白酶，從而抑制肺氣腫的發(fā)生和發(fā)展。部分PDE4抑制劑已經(jīng)上市，但在臨床上僅獲準(zhǔn)用于中重度COPD患者，而這些藥物對早期COPD的潛在效益尚需進一步研究。
我們不難理解也不難認(rèn)識到，學(xué)術(shù)研究不應(yīng)該過度聚焦在中晚期COPD而忽略COPD的早期干預(yù)。廣大醫(yī)生應(yīng)該看到冠心病、高血壓及糖尿病治療策略將重點放在早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早干預(yù)等環(huán)節(jié)的成功范例。我們堅信在未來十年內(nèi)，隨著循證醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，COPD的防治將取得翻天覆地的革命性進展。
