斯克里普斯研究所亞瑟·奧爾森實(shí)驗(yàn)室的研究助理亞歷克斯·L·佩里曼，用計(jì)算機(jī)對(duì)一種具有多重抗藥性的變異HIV毒株(V82F / I84V)的運(yùn)動(dòng)狀況進(jìn)行了模擬。結(jié)果表明，抗藥性蛋白酶分子的襟翼比普通蛋白酶分子的襟翼會(huì)開(kāi)放更多，且更靈活。當(dāng)藥物進(jìn)入活性位點(diǎn)綁定凹槽時(shí)，要關(guān)閉襟翼就需要更多的能量，而目前的藥物卻無(wú)法提供這些能量。其結(jié)果是藥物不會(huì)停留在綁定位點(diǎn)，凹槽還是會(huì)被HIV蛋白鏈所用，從而產(chǎn)生新的傳染粒子。
通過(guò)模擬實(shí)驗(yàn)，佩里曼及同事確定了解決該問(wèn)題的方法。如同控制剪刀開(kāi)閉需要在剪刀柄上施力一樣，佩里曼設(shè)想，新藥物應(yīng)該能與蛋白酶兩側(cè)的可選位點(diǎn)綁定，從末端抑制襟翼，給抗HIV藥物以足夠的幫助來(lái)關(guān)閉襟翼，使蛋白酶失效。這些化合物應(yīng)該是一種“變構(gòu)片段”，具有小分子結(jié)構(gòu)，可轉(zhuǎn)變分子的力學(xué)特性。
蛋白酶抑制劑是艾滋病治療中廣泛使用的藥物之一。通常情況下，HIV蛋白酶的形狀會(huì)表明它的功能。在自我復(fù)制過(guò)程中，病毒會(huì)制成一種長(zhǎng)的蛋白鏈，而蛋白酶會(huì)將其碎裂為更短的片段，以使新的HIV病毒粒子最終裝配成功。
蛋白酶分子兩側(cè)生有兩個(gè)剪刀樣的襟翼，通過(guò)襟翼的開(kāi)閉來(lái)完成從長(zhǎng)蛋白鏈上分離出片段的任務(wù)。目前的HIV蛋白酶藥物，即是模仿HIV蛋白酶鏈的某些區(qū)域(如裂解位點(diǎn))的形狀，與蛋白酶中空部位的活性位點(diǎn)綁定，從而使蛋白酶失去效能，阻止HIV產(chǎn)生新的傳染粒子。
為找到這種化合物，在過(guò)去幾年里，佩里曼研究小組對(duì)數(shù)百個(gè)化合物片段進(jìn)行了篩選。他們首先對(duì)分子的不同構(gòu)象進(jìn)行晶化處理，然后從這些晶體中篩選出一組片段，通過(guò)斯坦福同步輻射光源(SSRL)來(lái)判定它們中哪一個(gè)具有所需的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。最終，研究人員發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)采樣——片段2-甲基環(huán)乙醇和吲哚-6-羧酸。通過(guò)附加x射線結(jié)晶實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這些片段的確會(huì)與蛋白酶的新位點(diǎn)綁定，從而會(huì)改變蛋白酶的結(jié)構(gòu)偏好。
