數(shù)十年來，HIV，這個艾滋病的元兇，已經(jīng)讓人類承受了太多的痛苦，而人類似乎拿HIV毫無辦法。艾滋病是否無藥可治？難道HIV真的刀槍不入？
先與免疫細胞結合，再進入免疫細胞，接著在免疫細胞內(nèi)復制繁殖，最后新生HIV從免疫細胞中破膜而出，開始它們罪惡的一生。這就是HIV的生命周期，免疫細胞的“死亡周期”。要想開發(fā)出抗HIV藥物，對HIV生命周期的每一個過程都得了如指掌。為了把HIV的整個生命過程看得明明白白，病毒學領域的科研人員費盡心思。十年前，蛋白酶抑制劑（protease inhibitors）以抗“艾”先鋒的身份闖入了人們的視野，它能抑制關鍵酶的活性，讓HIV的復制在最后階段戛然而止。
那時，一些研究人員希望一鼓作氣，借蛋白酶抑制劑的東風消滅艾滋病。但HIV并非泛泛之輩，他們的愿望最終落空。2004年，《艾滋病》雜志上的一項研究指出，美國76%的艾滋病陽性患者對一種或多種抗反轉(zhuǎn)錄病毒（retrovirus）的藥物產(chǎn)生了耐藥性。目前，抗HIV藥物約有20種，包括蛋白酶抑制劑和兩類病毒RNA轉(zhuǎn)錄阻抑藥物。醫(yī)生可以從中選取藥物進行聯(lián)合使用（藥物配伍），這樣不僅能破壞病毒的復制過程，還有利于防止病毒的自身突變。美國國立衛(wèi)生研究院艾滋病藥物耐藥性計劃的研究人員埃里克•弗里德（Eric Freed）認為，“鑒于HIV對蛋白酶抑制劑的耐藥性越來越強，找到干擾病毒復制的新方法是目前的首要任務。”
針對病毒生命周期中的不同階段，相應的抗HIV藥物的研發(fā)工作正緊鑼密鼓地進行著。Panacos公司是一家小型生物制藥公司，位于美國馬薩諸塞州的沃特敦。由于受蛋白酶抑制劑的啟發(fā)，Panacos公司以及一些理論學者正在研發(fā)成熟抑制劑（maturation inhibitors）。這是一種新型藥物，能以一種全新的方式抑制HIV蛋白酶的活性。正常情況下，HIV的蛋白酶會對病毒蛋白（GAG）進行剪切、加工，在這之后，面貌一新的GAG就會包裹病毒RNA，形成一個錐形保護性蛋白外殼（衣殼，capsid）。普通的蛋白酶抑制劑會直接攻擊HIV的蛋白酶，阻止蛋白酶加工GAG。Panacos公司的成熟抑制劑卻另辟蹊徑：封閉GAG上蛋白酶的結合部位，阻止蛋白酶對GAG的正確加工。于是，衣殼不能順利形成，病毒也就無法感染其他細胞。
尋找藥物
Panacos公司尋找抗HIV藥物的歷史可追溯到10年前。上世紀90年代中期，美國波士頓生物醫(yī)藥公司與北卡羅來納大學的李國雄（Kuo-Hsiung Lee）教授合作，從傳統(tǒng)中藥中篩選具有抗HIV活性的有效成分。在一株來自中國臺灣的草藥中，李國雄的實驗室發(fā)現(xiàn)了樺木酸（betulinic acid）。這種中藥成分僅具有微弱的抗HIV活性，但是把樺木酸分解為若干化學成分后，他們發(fā)現(xiàn)，其中一種經(jīng)過化學修飾，它的抗HIV能力大為增強。Panacos的首席執(zhí)行官說：“樺木酸在微摩爾水平對HIV有作用，而這種衍生物在納摩爾水平就能威脅到HIV。”
6年前，Panacos公司兼并了波士頓生物醫(yī)藥公司的HIV研究中心，開始研究這種樺木酸的衍生物，并將它命名為PA-457。與紫杉醇（一種抗癌藥物，主要存在于國家級保護植物紅豆杉樹的樹皮。因生產(chǎn)紫杉醇而砍伐了大量的紅豆杉樹，引起了廣泛的爭議）不同的是，PA-457的制備不需要以珍稀植物為生產(chǎn)原料，僅須從常見的懸鈴木和白樺樹中提取樺木酸，再經(jīng)過后續(xù)處理即可得到成品。
雖然研究人員知道PA-457有一定的抗HIV活性，但他們還需要明白PA-457作用于HIV的分子機理。Panacos公司想要的是一類新型藥物，而不是另一種蛋白酶抑制劑。他們尋求弗里德實驗室的幫助，因為他們的研究對象正是HIV的生命周期。
弗里德的研究小組和Panacos公司認為，PA-457發(fā)揮作用的時間是在病毒復制后期，也就是衣殼形成期。對病毒衣殼的形成過程，研究人員已經(jīng)知根知底：GAG首先在T細胞內(nèi)合成，再黏附到細胞膜上，然后被蛋白酶剪切，最后形成衣殼。蛋白酶抑制劑的開發(fā)同樣給了他們不少啟發(fā)：只要干擾GAG的加工，就能讓病毒喪失感染能力。因此，他們開始研究PA-457與GAG的相互作用，從而知道PA-457干擾GAG的加工確切機理。
探明機理
在研究某種藥物的作用機理時，科學家們的通常做法是培養(yǎng)耐藥性，找到藥物與靶標的準確結合位點。為了培養(yǎng)耐藥性，弗里德及其同事先用HIV感染培養(yǎng)的T細胞，再將低劑量的PA-457處理T細胞。然后對耐藥病毒的基因組進行測序，并與藥物敏感性病毒的基因組進行比較。通過分析，研究人員的注意力聚集在了一個位點上：病毒發(fā)生突變后，該位點也隨之而變。研究證實，該位點存在于GAG蛋白上，是病毒蛋白酶的結合位點。位點發(fā)生改變后，PA-457便無法抑制蛋白酶的活性。
通過對耐藥病毒株的分析，研究人員確信，PA-457不會是另一種蛋白酶抑制劑那么簡單。包括HIV抑制劑在內(nèi)的大多數(shù)藥物，它們的作用機制都是在相關酶類上做文章，例如抑制酶的活性。奧勒維（Allaway）說：“以酶的作用底物（而不是酶）為藥物靶標的治療方法會讓很多人意想不到、大吃一驚。作為第一個吃‘螃蟹’的人，我們會擁有過硬的專利權。”
培養(yǎng)耐藥性病毒株并不意味著PA-457“壽命”有限。事實上，HIV不會對PA-457迅速產(chǎn)生耐藥性。突變可能會讓一個HIV病毒株變?yōu)榱硪粋�病毒株，但不會對PA-457的藥效造成太大的影響，因為在GAG蛋白上，PA-457的結合位點并不容易發(fā)生改變。
在中期臨床試驗中，給一組病人使用PA-457，而另一組病人只接受安慰劑（placebo）。10天后，檢查PA-457在病人體內(nèi)的活性。試驗結果令人滿意，PA-457順利通過了這一階段的臨床試驗。HIV復制迅速，可以利用短時試驗來確定藥物是否攻擊體內(nèi)的HIV。作為藥效的初步標志，研究期待的結果是病毒量至少降低70%。在最高劑量，即200mg PA-457的情況下，病毒濃度平均下降率達到了92%。然而，藥物對一些病人無效，公司將在下一期試驗中，決定是否提高藥物劑量。臨床試驗的首席研究員，美國德萊克斯大學醫(yī)學院（Drexel University Colledge of Medicine）的醫(yī)生，杰弗里•M•雅各布森（Jeffrey M.Jacobson）說：“最重要的是，PA-457有一定的治療效果，我們不會放棄研究。”
在下一階段，研究人員將會研究PA-457與其他藥物的相互作用。對于任何抗HIV藥物，這項研究都必不可少，因為沒有一種治療方法能靠單一藥物來完成。同時，美國食品及藥品管理局（FDA）也要求在臨床試驗前進行這樣的試驗。在研究新型抗HIV藥物的過程中，研究人員需要及時檢測藥物的副作用，假如到臨床試驗階段再來檢測就為時已晚。如果一切順利，Panancos公司將于2008年獲得FDA批準，把PA-457推向市場。
其他藥物
PA-457并不是唯一的成熟抑制劑藥物，盡管它已走在了商業(yè)化的最前端。美國阿拉巴馬大學和馬里蘭大學的研究人員已發(fā)現(xiàn)一種有機小分子，可以阻止大量衣殼亞單位的結合，讓衣殼無法形成。阿拉巴馬大學的彼得•普雷韋里吉（Peter Prevelige）說：“我們要做的，就是不讓這些亞單位結合在一起。”
抗HIV的研究可謂百花齊放。除了PA-457外，還有多種方法已處于研究階段。不過這些方法都有一個共同的目標，那就是阻斷HIV的生命周期。Panancos公司還在研究進入抑制劑，這是一種阻止HIV進入細胞的藥物（一種進入抑制劑的注射劑型已經(jīng)得到FDA的批準，但Panacos公司研究的是口服制劑）。還有一類已處于試驗后期的藥物是整合酶抑制劑，它可以抑制整合酶活性，使病毒DNA無法整合到宿主DNA上，從而阻止病毒RNA的產(chǎn)生。所有這些生物試劑都是人類與HIV作斗爭的武器，都是人們所需要的，而且越多越好。不過，也許疫苗才是對付HIV的最佳武器，但研制出疫苗并非易事。沒有疫苗，就算分子生物學家想出再好的辦法，可能也奈何不了HIV。
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