艾滋病最早在臨床上被發(fā)現(xiàn)是在1981年，其病原體在1983年被確定。至今三十多年過去了，科學(xué)家們?nèi)栽趯ふ翌A(yù)防和治療艾滋病的辦法。盡管取得了不少進(jìn)展，但一位權(quán)威科學(xué)家擔(dān)心艾滋病研究可能已經(jīng)誤入歧途。
在艾滋病最早的爆發(fā)中，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的杰伊·列維(Jay Levy)和三四名同事在許多壓力之下從病人的血液里分離出了HIV。他們是最早發(fā)表論文報(bào)告發(fā)現(xiàn)艾滋病病原體的三個(gè)研究小組之一。自那之后，列維一直專注于艾滋病的研究。在這種疾病被發(fā)現(xiàn)十年的時(shí)候，列維說人類對(duì)它的認(rèn)識(shí)只是“二年級(jí)水平”;在三十年的時(shí)候，他認(rèn)為人們也才到“五年級(jí)水平”。
現(xiàn)在，列維擔(dān)心人們一些考慮問題的方向是跑偏的。“我的擔(dān)心是，對(duì)于艾滋病和HIV的研究方向和某些觀點(diǎn)是誤入歧途的，研究者必須停下來，然后根據(jù)科學(xué)所指引的方向前進(jìn)。”列維最近對(duì)記者說。
一年半之前，在一次雜志主辦的學(xué)術(shù)會(huì)議上，列維首次表達(dá)了他的一些擔(dān)心。會(huì)后，《分子醫(yī)學(xué)動(dòng)態(tài)》的主編找到列維，約請(qǐng)他把自己的觀點(diǎn)寫成文章發(fā)表出來。
于是，列維寫了一篇文章，它發(fā)表在2015年4月份的《分子醫(yī)學(xué)動(dòng)態(tài)》上。其中，列維一共整理出了六條研究者對(duì)于艾滋病和HIV的錯(cuò)誤觀念，并認(rèn)為研究者對(duì)某些思路的忽視會(huì)“威脅到HIV感染的長(zhǎng)期解決方案”。
人體的防線
幾十年過去了，列維仍然清晰地記得當(dāng)年艾滋病剛剛被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，每一個(gè)來到實(shí)驗(yàn)室的患者都對(duì)生存充滿了絕望。艾滋病就像是死刑判決。但隨著時(shí)間的推移，研究者們發(fā)現(xiàn)，某些艾滋病患者是可以控制好HIV感染的，他們并不需要治療。具體來說，HIV-1型感染者中有5%到8%的人能至少控制病毒10年，有些人能夠長(zhǎng)達(dá)35年。還有一些人多次暴露于HIV卻能夠免于感染。
HIV感染就意味著死亡嗎?這是列維指出的第一個(gè)錯(cuò)誤觀念。“許多被感染的人都不需要治療就能過正常的生活。對(duì)這種看起來減弱了的病毒感染進(jìn)行研究，會(huì)讓我們學(xué)到很多。”列維表示。
這一發(fā)現(xiàn)其實(shí)并不是近幾年才有的。早在1996年，就有研究者發(fā)表文章指出了這一現(xiàn)象，并將原因指向了人體的先天性免疫響應(yīng)。當(dāng)時(shí)，研究者提出疑問：這是否意味著“大自然已經(jīng)替我們完成了實(shí)驗(yàn)”?2001年，列維再次提出這一觀點(diǎn)。在HIV入侵人體的幾分鐘時(shí)間內(nèi)，先天性免疫響應(yīng)會(huì)發(fā)揮作用，試圖阻斷病原體。如果這一行動(dòng)沒有成功，那么獲得性免疫會(huì)在接下來的幾天到幾周中與HIV斗爭(zhēng)。
在防御的過程中，先天性免疫細(xì)胞會(huì)制造細(xì)胞因子來直接控制病毒，以及影響獲得性免疫響應(yīng)的程度。因此，先天性免疫響應(yīng)是人體對(duì)付外界入侵微生物的第一道防線，在對(duì)抗艾滋病的研究中，它的重要性應(yīng)該與獲得性免疫等同——這是列維強(qiáng)調(diào)的第二點(diǎn)。
他指出，如果能用疫苗來提升早期的先天性免疫響應(yīng)，那么這對(duì)于對(duì)抗HIV將會(huì)是很重要的。
不過，即便已經(jīng)有了三十多年的研究經(jīng)驗(yàn)，人類仍然并不完全清楚免疫系統(tǒng)是如何對(duì)HIV入侵做出響應(yīng)的。這是一個(gè)涉及多種細(xì)胞和多個(gè)機(jī)制的復(fù)雜過程。有一類叫做CD8+的T淋巴細(xì)胞很長(zhǎng)時(shí)間以來受到科學(xué)家的關(guān)注，因?yàn)樗徽J(rèn)為能夠殺死被HIV感染了的細(xì)胞。
而列維強(qiáng)調(diào)，CD8+細(xì)胞并不見得殺死被感染的細(xì)胞，而是可以通過某些細(xì)胞因子(CAF)抑制病毒，讓病毒無法繁殖，細(xì)胞也不必死亡。在臨床上，屬于此種情況的病人會(huì)保持一種相對(duì)健康的狀態(tài)。正是由于這樣一種機(jī)制能夠應(yīng)對(duì)所有亞型的HIV，列維認(rèn)為從這個(gè)角度來研究艾滋病疫苗是很重要的。
尋找治愈方法
在對(duì)艾滋病的治療中，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)是一種被廣泛應(yīng)用的方法。根據(jù)2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究，ART能夠快速大幅度提高成人病患的壽命;在2004年到2011年間，這一療法讓非洲南部某地區(qū)的患者壽命提高了11.3年。
在實(shí)際操作中，一個(gè)人一旦被確診感染HIV就很可能被醫(yī)生開出ART的處方。然而列維認(rèn)為，這樣的做法并不正確。他在最近的文章中提出，“不管病毒復(fù)制的情況而一刀切地采用療法，這是否會(huì)免除傷害，是并不清楚的。”長(zhǎng)期的ART治療可能會(huì)產(chǎn)生副作用，包括肝和腎的紊亂。就像前面提到的那樣，一些人雖然被HIV感染，但是病毒在體內(nèi)是被抑制的。列維說，問題的關(guān)鍵在于，究竟是這種低水平的病毒復(fù)制對(duì)身體所帶來的傷害大，還是療法的副作用對(duì)身體的傷害大。
他并不建議對(duì)所有感染者都使用ART療法。這是列維提出的第四點(diǎn)。“讓人終生接受ART療法，就像是無窮盡地讓人做化療。”他寫道。
同時(shí)，列維也建議他的同行們慎將ART當(dāng)作預(yù)防艾滋病的手段來運(yùn)用。這似乎是一種趨勢(shì)：ART近些年開始被越來越多地用在了HIV陰性的人身上，以達(dá)到預(yù)防的目的。然而列維認(rèn)為這也是歧途，只是在追求短期效益。他擔(dān)心具耐藥性的病毒可能會(huì)由此產(chǎn)生。
在艾滋病的預(yù)防上，自1980年代初，研究者就在尋找疫苗。三十多年過去了，進(jìn)展并不順利。在眾多一期、二期、三期的實(shí)驗(yàn)中，只有一個(gè)達(dá)到了有限的保護(hù)，有效率也僅僅是31%�，F(xiàn)在，眾多的研究項(xiàng)目將注意力放在尋找更好的抗體來消除病毒上。有少數(shù)研究曾經(jīng)著眼于先天性免疫響應(yīng)，但并不成功，這個(gè)方向也隨之變得不被重視。
列維認(rèn)為，實(shí)際上，先天性免疫的方向與獲得性免疫的方向是同等重要的。“一些人多次經(jīng)生殖液乃至血液途徑暴露于HIV卻并未被感染。是什么因素給了他們保護(hù)?”列維問道，“再者，一種滅活疫苗在預(yù)防貓的慢病毒感染上起到了作用，這種疫苗顯示出了用于預(yù)防馬傳染性貧血的前景。這條路線是否對(duì)HIV有用?”馬傳染性貧血是發(fā)生在馬匹中的一種病，其與艾滋病有諸多相似之處。
在尋找艾滋病治愈方法的道路上，研究者們采取了各種不同的路徑。但列維指出，其中“一個(gè)流行的策略并不是建立在堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上的”。這個(gè)策略，是研究者們?cè)O(shè)法通過激活休眠的HIV病毒來殺滅它們。
艾滋病治療中的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，就在于大量的HIV是可以在免疫細(xì)胞中呈休眠狀態(tài)的，它們分布在病人全身，免疫系統(tǒng)無法識(shí)別，而治療一旦停止，它們就會(huì)全面反攻。一些研究者認(rèn)為，如果能夠激活這些休眠的病毒，讓它們復(fù)制HIV，那么免疫系統(tǒng)就可以識(shí)別出它們;同時(shí)，它們一旦制造出新的HIV，被感染的細(xì)胞就會(huì)死亡，其他的醫(yī)學(xué)干預(yù)則可以殺死病毒。
不過，列維認(rèn)為這種策略缺乏科學(xué)基礎(chǔ)。“對(duì)HIV的初步研究顯示，病毒的復(fù)制并不一定會(huì)帶來細(xì)胞的死亡。”他說。
對(duì)于一種能夠?qū)⒆陨砬度爰?xì)胞基因中去的病毒，如何能夠殺滅它們，這個(gè)挑戰(zhàn)需要研究者更多的理解。這是列維強(qiáng)調(diào)的最后一點(diǎn)。他認(rèn)為，最有可能取得成功的方向，仍然是提升免疫系統(tǒng)的響應(yīng)�，F(xiàn)在已經(jīng)有研究者在用基因編輯的方法來模仿“柏林病人”的狀況。
2008年，一位名叫蒂莫西·布朗(Timothy Brown)的HIV感染者被報(bào)告在經(jīng)過兩次干細(xì)胞移植后，艾滋病被“治愈”了。他被醫(yī)學(xué)界稱為“柏林病人”。移植手術(shù)中的捐贈(zèng)者，是一個(gè)對(duì)HIV免疫的人。
“(基因編輯)這種策略可能會(huì)帶來對(duì)HIV的長(zhǎng)效控制，就像在健康的長(zhǎng)期生還者身上看到的那樣。”列維說，“在這種情況下，病毒的復(fù)制和它的潛在的有害影響可以被避免。根本上來說，被感染的人是‘功能性治愈’的。”
識(shí)別“抗病毒因子”
“我所說的這幾點(diǎn)對(duì)于中國(guó)來說都很重要。”列維對(duì)南方周末記者表示。他是包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家的艾滋病顧問。“我很擔(dān)心人們的主要前進(jìn)方向沒有在以免疫為基礎(chǔ)的療法上。”他說這是他整篇文章所重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的，“顯然，如果制藥公司能夠觀察長(zhǎng)期幸存者，然后利用這些信息來研發(fā)免疫學(xué)的療法，那會(huì)是非常好的，我覺得那會(huì)比現(xiàn)在的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的毒性低很多。”
“因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)是復(fù)雜的，大多數(shù)公司不愿意投身這個(gè)領(lǐng)域，而更愿意僅僅研發(fā)新的抗病毒藥物。”他繼續(xù)說，“制藥公司需要認(rèn)識(shí)到的是，如果他們?nèi)ダ斫饷庖呦到y(tǒng)，那么他們的方向就不單是針對(duì)HIV感染的，還會(huì)包括其他病毒感染以及癌癥和自身免疫性疾病。”
列維自己的實(shí)驗(yàn)室目前正在試圖找到CD8+細(xì)胞所釋放出的“抗病毒因子”(CAF)。這些蛋白的量非常小，是皮克(10的負(fù)12次方克)量級(jí)的，如果沒有幾公升的材料，那么連質(zhì)譜測(cè)量也無法找到它們。“以實(shí)驗(yàn)室所培養(yǎng)的免疫細(xì)胞是很難做到這一點(diǎn)的，”列維說，“但我們?nèi)匀辉谌〉眠M(jìn)展，希望能夠識(shí)別出這種蛋白。”
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