(一)發(fā)病原因
Huntington病是影響紋狀體和大腦皮質(zhì)的常染色體顯性遺傳病，呈完全外顯率，受累個體后代50%發(fā)病，HD為4號染色體短臂4p16.3的Huntingtin基因突變所致，基因產(chǎn)物為CAG三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增產(chǎn)生Huntingtin蛋白，正常人為11～34個CAG重復(fù)序列，HD為40個以上，只要了遺傳致病基因，或早或晚會出現(xiàn)癥狀，純合子與雜合子的臨床癥狀無明顯差異，臨床亦偶見散發(fā)病例，根據(jù)發(fā)病年齡，HD可分為青年型(20歲前發(fā)病)及成年型。
本病遺傳特點(diǎn)包括早發(fā)現(xiàn)象(anticipation)，后代中有連續(xù)發(fā)病提前傾向;父系遺傳(paternal descent)早發(fā)傾向更明顯，這兩種現(xiàn)象都與導(dǎo)致HD突變的不穩(wěn)定性有關(guān)，散發(fā)病例(即無陽性家族史)的HD約占整個HD患者的1%。Huntington報告的病例均為移居美國的英國人后裔，約1000多例HD病人祖先可追溯到1630年自英國移民來的6個人，其中一個家系可上溯300年，共12代，每代都有HD病人，美國的許多患者都是英國移民到美國長島的兩兄弟的后代，Negretee(1958)在委內(nèi)瑞拉San Luis小漁村居民中發(fā)現(xiàn)很多HD病人，所有病人都來自150年前患HD的一個婦女的后代，突變基因的親源性影響發(fā)病年齡，幼年型HD多見于父系遺傳，年長發(fā)病多為母系遺傳，另發(fā)現(xiàn)4對單卵雙胎幾乎同齡發(fā)病，本病每代平均患病率為50%，男女同樣受累，有些家族全部成員皆罹本病，家族一旦發(fā)病，就要逐代無間斷地相傳。
(二)發(fā)病機(jī)制
雖然基因突變點(diǎn)已經(jīng)明確，但亨廷頓病發(fā)病機(jī)制還是不明確，有關(guān)發(fā)病機(jī)制的主要理論是脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致能量代謝的異常，后者進(jìn)一步引起細(xì)胞的興奮毒性和凋亡，亨廷素和泛素一起出現(xiàn)在患者紋狀體和皮質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞核內(nèi)包涵體中，以及營養(yǎng)不良的軸突內(nèi)，但亨廷素和這些發(fā)病因素存在什么關(guān)系，以及通過什么途徑導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，還不明確，其可能的途徑是：
1.通過亨廷素的細(xì)胞毒性導(dǎo)致不同部位的神經(jīng)細(xì)胞變性。
2.亨廷素和甘油醛-3-磷酸脫氫酶結(jié)合導(dǎo)致能量代謝異常，出現(xiàn)尾狀核線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅱ/Ⅲ活性降低，后者進(jìn)一步導(dǎo)致選擇性神經(jīng)細(xì)胞凋亡。
3.亨廷素相關(guān)蛋白結(jié)合到亨廷素的多谷酰胺鏈，也影響到其功能，進(jìn)一步改變了細(xì)胞功能，包括基因翻譯的調(diào)控，蛋白的相互反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)和核內(nèi)蛋白運(yùn)輸以及突觸小泡的運(yùn)輸。
病理改變主要是大腦皮質(zhì)和紋狀體細(xì)胞丟失，大腦皮質(zhì)萎縮，腦后部區(qū)中等大小含γ-氨基丁酸(GABA)及腦啡肽并投射到蒼白球外側(cè)部的多棘神經(jīng)元最早受累，尾狀核及殼核受累嚴(yán)重，大量神經(jīng)元變性丟失，小神經(jīng)節(jié)細(xì)胞嚴(yán)重破壞，大神經(jīng)節(jié)細(xì)胞輕度受侵，伴膠質(zhì)細(xì)胞增生，腦室普遍擴(kuò)大。
HD病人基底核中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA及其生物合成酶谷氨酸脫羧酶(GAD)，Ach及生物合成酶膽堿乙�；D(zhuǎn)移酶均降低，DA含量正�；蜉p度增高，導(dǎo)致肌張力降低，動作增多，基底核中神經(jīng)肽如P物質(zhì)，蛋氨酸，腦啡肽，強(qiáng)啡肽等減少，促生長激素抑制素和神經(jīng)肽Y增加，PET顯示解剖學(xué)正常的尾狀核葡萄糖利用率降低。
有學(xué)者認(rèn)為，在病理生理的發(fā)病機(jī)制中，是由于基底核-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的損害，有兩個投射系統(tǒng)連接基底神經(jīng)節(jié)的傳入和傳出結(jié)構(gòu)：
①紋狀體和蒼白球內(nèi)節(jié)及黑質(zhì)網(wǎng)狀部之間的單突觸“直接”通路，此通路為抑制性的，以GABA和P物質(zhì)作為神經(jīng)遞質(zhì);
②通過蒼白球外節(jié)和丘腦底核的“間接通路”，在這條通路中，紋狀體與蒼白球外節(jié)之間和蒼白球外節(jié)與底丘腦核之間的投射都是抑制性的和GABA能的，而丘腦底核-蒼白球內(nèi)節(jié)通路則是谷氨酸能的，激活直接通路可抑制輸出核的活動，從而使丘腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元脫抑制，反之，激活間接通路對蒼白球內(nèi)節(jié)和黑質(zhì)網(wǎng)狀部具有凈興奮效應(yīng)，從而對丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元起抑制作用。
在Huntington舞蹈病早期，紋狀體到蒼白球外節(jié)(LGP)投射系統(tǒng)選擇性地退行性變，造成紋狀體神經(jīng)元到蒼白球外節(jié)的神經(jīng)元選擇性地減少，導(dǎo)致LGP神經(jīng)元對STN抑制活動增強(qiáng)，結(jié)果使STN釋放沖動減少，也即對基底神經(jīng)節(jié)(MGP，黑質(zhì)的SNr和SNc)興奮性沖動釋放減弱，并繼而引起丘腦腹外側(cè)核(VL)對皮質(zhì)反饋性抑制加強(qiáng)，這就可造成偏身舞蹈或偏身投擲(hemiballismus)。
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