系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病機(jī)制涉及以下多方面，包括：
1.免疫系統(tǒng)活化：免疫反應(yīng)異常主要表現(xiàn)為患者體內(nèi)產(chǎn)生大量特異性自身抗體。免疫學(xué)檢測示血清抗核抗體陽性率達(dá)90%以上，核型為斑點(diǎn)型和核仁型。特異性自身抗體包括抗著絲點(diǎn)抗體及抗Scl-70抗體，除此之外還包括抗RNA多聚酶抗體和抗RNP抗體等。約30%病例的類風(fēng)濕因子陽性.約50%病例有低滴度的冷球蛋白血癥。
2.細(xì)胞因子表達(dá)異常：多種細(xì)胞因子在系統(tǒng)性硬化癥的病程中起作用，形成嚴(yán)格的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，而且關(guān)鍵的細(xì)胞因子隨病程的變化而變化，對系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病至關(guān)重要。
(1)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)和Smad信號：轉(zhuǎn)化生長因子β家族成員在系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病中起著重要的作用。在系統(tǒng)性硬化癥動物模型中，對抗轉(zhuǎn)化生長因子β抗體及敲除轉(zhuǎn)化生長因子β可阻止纖維化進(jìn)展。轉(zhuǎn)化生長因子β促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白產(chǎn)生，包括多種膠原、纖維結(jié)合素、蛋白聚糖和葡糖胺聚糖。轉(zhuǎn)化生長因子β與轉(zhuǎn)化生長因子β R復(fù)合物結(jié)合引起Smad2和Smad3磷酸化，且與Smad4形成異側(cè)的復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，引起基因的轉(zhuǎn)錄而促進(jìn)纖維化。
(2)結(jié)締組織生長因子(CTGF)：結(jié)締組織生長因子是一種由轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)產(chǎn)生的重要細(xì)胞因子。是一種促有絲分裂劑，與血小板生長因子相關(guān)，且由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。結(jié)締組織生長因子促進(jìn)成膠原細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和膠原沉積，與轉(zhuǎn)化生長因子β發(fā)揮協(xié)同作用。
(3)腫瘤壞死因子(TNF)α：曾有報(bào)道，在系統(tǒng)性硬化癥患者的血清、皮膚、支氣管肺泡灌洗液及其他組織中的腫瘤壞死因子及可溶性腫瘤壞死因子受體水平都增高。腫瘤壞死因子α 阻止膠原產(chǎn)生及影響I、Ⅲ型膠原和纖維連接蛋白的mRNA表達(dá)水平。
(4)白細(xì)胞介素(IL)家族：白細(xì)胞介素-4也可在成膠原細(xì)胞中刺激膠原的產(chǎn)生。系統(tǒng)性硬化癥患者的血漿和外周血單核細(xì)胞的白細(xì)胞介素-4水平升高，且系統(tǒng)性硬化癥患者的肺臟標(biāo)本(肺泡灌洗液細(xì)胞和開放式肺活檢)中，也發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-4水平升高。
3.成纖維細(xì)胞異常：本病的特異性改變是膠原產(chǎn)生過多及細(xì)胞外基質(zhì)成分如氨基多糖、纖維連接蛋白的沉積，提示本病與成纖維細(xì)胞異常相關(guān)。在細(xì)胞外基質(zhì)中，I型膠原沉積增加導(dǎo)致系統(tǒng)性硬化癥的纖維化。纖維連接蛋白可激活基質(zhì)金屬蛋白酶，并加劇組織中炎癥浸潤。
4.血管異常：系統(tǒng)性硬化癥中血管反應(yīng)性的異常可使雷諾現(xiàn)象和腎臟及皮膚發(fā)生硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加。而且，分子介導(dǎo)的血管收縮與系統(tǒng)性硬化癥的臨床表現(xiàn)的生物學(xué)特征有相關(guān)性。例如，內(nèi)皮素(ET)家族及受體內(nèi)皮素A、內(nèi)皮素B，腎素-血管緊張素系統(tǒng)成員[如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)]和一氧化氮合酶等，都可能影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的反應(yīng)性，進(jìn)而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)膜增生，加重缺血。
