目前，系統(tǒng)性硬化癥的確切病因尚不清楚，但是，研究表明其發(fā)病可能與遺傳及環(huán)境因素有關(guān)[2]。
1.遺傳因素：盡管系統(tǒng)性硬化癥不是按經(jīng)典孟德?tīng)栆?guī)律遺傳，但遺傳因素依然是目前為止發(fā)現(xiàn)的最大危險(xiǎn)因素，患系統(tǒng)性硬化癥的兄弟姐妹發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加15~19倍，有一級(jí)親屬患系統(tǒng)性硬化癥者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加13~15倍。全基因組掃描發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原HLA-DQB1的SNPrs6457617與系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性最強(qiáng)，其他的5個(gè)基因包括：TNPO3/IRF5(7q32)、STAT4(2q32)、 CD247(1q22-23)、 CDH7(18q22)和EXOC2/IRF4(6p25)。此外還有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)CD247、BLK和PTPN22等基因與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病相關(guān)。
2.環(huán)境因素：包括藥物如博來(lái)霉素等可誘發(fā)纖維化，使用博來(lái)霉素誘發(fā)小鼠發(fā)生皮膚硬化充分證明其致病性。此外病毒感染等如巨細(xì)胞病毒、EB病毒等均被懷疑與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，系統(tǒng)性硬化癥患者血清中存在抗巨細(xì)胞病毒晚期蛋白UL94的抗體，且抗巨細(xì)胞病毒-UL94的抗體可結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，并導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和成纖維細(xì)胞增殖，提示巨細(xì)胞病毒參與系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病，但相當(dāng)多的巨細(xì)胞病毒感染者并不發(fā)生系統(tǒng)性硬化癥，提示巨細(xì)胞病毒還需其他病因協(xié)同作用才能致病。另有研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性硬化癥患者血清中存在抗EB病毒早期抗原EBV-EA/D的抗體，提示其可能參與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病。也有研究發(fā)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)錄病毒與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抗原(即抗Scl-70抗體的靶抗原)有同源性;系統(tǒng)性硬化癥患者血清中存在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的抗體;正常皮膚成纖維細(xì)胞導(dǎo)入逆轉(zhuǎn)錄病毒后其表型會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化為硬皮病樣，可產(chǎn)生過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)，提示逆轉(zhuǎn)錄病毒參與系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病。也有研究懷疑皰疹病毒和細(xì)小病毒B19等與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病相關(guān)。
近年來(lái)，幽門(mén)螺桿菌在系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病中的作用備受關(guān)注，研究表明，系統(tǒng)性硬化癥患者血清中幽門(mén)螺桿菌抗體陽(yáng)性率高于常人;90%系統(tǒng)性硬化癥患者感染的幽門(mén)螺桿菌菌株為高致病性CagA株，而正常對(duì)照組僅為37%;根除幽門(mén)螺桿菌感染后，17%雷諾病可治愈，72%雷諾氏病癥狀減輕，提示幽門(mén)螺桿菌可能參與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病。
化學(xué)物品如聚氯乙烯、有機(jī)溶劑、硅、二氧化硅、環(huán)氧樹(shù)脂等也被懷疑可能參與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病。國(guó)外研究一度懷疑L-色氨酸攝入可能與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病有關(guān)，但未得到廣泛認(rèn)可。
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