慢乙肝抗病毒治療的最終目標(biāo)是預(yù)防或阻止肝臟疾病進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)需要一個(gè)長期過程。時(shí)間、精力、經(jīng)濟(jì)、人力……這些成本的支出對于患者而言都是不小的挑戰(zhàn)。那么，如何才能縮減基礎(chǔ)的治療成本，降低額外的時(shí)間成本?這是與乙肝治療有關(guān)的經(jīng)濟(jì)學(xué)法則。

　　近期，由全球肝病專家聯(lián)合倡議發(fā)起，為加強(qiáng)病毒肝炎的認(rèn)識、促進(jìn)醫(yī)學(xué)交流的大型國際肝病會(huì)議隆重舉行。在此次會(huì)議上，有超過2000多位來自世界各地的肝病專家發(fā)表了包括慢性乙肝在內(nèi)的各類肝病的最新的研究發(fā)現(xiàn)。本期熱點(diǎn)專題我們就一起來點(diǎn)擊本次大會(huì)上傳遞的最新乙肝治療動(dòng)向，探尋讓更多患者獲益的乙肝治療“經(jīng)濟(jì)學(xué)”。

　　◆關(guān)鍵詞：縮短周期

　　◆聚焦點(diǎn)：科學(xué)停藥

　　監(jiān)測動(dòng)態(tài)化，理性縮短停藥周期

　　不少乙肝患者時(shí)常會(huì)對“終身服藥”產(chǎn)生憂慮和恐懼。何時(shí)停藥、怎樣停藥究竟由誰說了算?在這次國際肝病會(huì)議上，眾多國際權(quán)威專家討論解讀了新版《亞太肝病學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎管理指南》即APASL，同時(shí)也對患者關(guān)注的用藥選擇、停藥等問題也有了明確的指導(dǎo)意見。大會(huì)秘書長廖家杰教授指出，慢性乙肝患者停藥前首先應(yīng)實(shí)現(xiàn)“雙達(dá)標(biāo)”，即檢測不到乙肝病毒DNA和e抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換�？茖W(xué)停藥的基礎(chǔ)是對于乙肝患者良好的個(gè)體評估和動(dòng)態(tài)檢測。

　　重視溝通，提升個(gè)體評估

　　亞太地區(qū)擁有龐大的乙肝患者及攜帶者人群，但是這些群體中的許多對于乙肝長期治療的策略方法認(rèn)識不足，治療控制的效果也并不十分理想。對此，廖家杰教授表示，慢性乙肝在亞太地區(qū)最為流行，全球3.5億名慢性乙肝病毒攜帶者中有75%在亞太地區(qū)，其中中國是受影響最嚴(yán)重的國家之一，約有9300萬名慢性乙肝病毒攜帶者。

　　以往很多醫(yī)生不僅忽略了評估與溝通的重要性，也會(huì)忘記乙肝抗病毒治療的長期性，因而不能在合適的時(shí)間選擇正確的藥物和方法。對此，新版《指南》強(qiáng)調(diào)了個(gè)體化治療方案的重要性，突出患者溝通、個(gè)體評估在治療中的關(guān)鍵作用�！吨改稀方ㄗh在決定實(shí)施抗病毒治療方案前要對患者的病情、階段、家族史、治療史和經(jīng)濟(jì)情況等因素進(jìn)行全面評估和必要溝通，以提高患者治療的依從性。

　　雙向達(dá)標(biāo)，明確停藥原則

　　不少患者對乙肝治療的終點(diǎn)即何時(shí)停藥的問題非常關(guān)心。有些患者認(rèn)為，乙肝治療需要終身服藥，為此在思想上背上了沉重的包袱。另外一些患者則希望“速戰(zhàn)速?zèng)Q”或提前停藥。

　　針對大家所關(guān)注的停藥問題，新指南提出了明確的停藥原則。對于e抗原陽性的患者，新版《指南》建議在間隔至少6個(gè)月的兩次檢查中，均顯示e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換和病毒檢測陰性，即實(shí)現(xiàn)臨床上的雙達(dá)標(biāo)，鞏固治療一年后，就可終止治療。而在被新版《指南》列為一線治療藥物中，替比夫定兼具了快速顯著抑制病毒和較高的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率兩大特點(diǎn)，為患者盡早實(shí)現(xiàn)停藥帶來了希望。

　　而對于e抗原陰性的患者，如連續(xù)3次、間隔至少6個(gè)月的檢查中，病毒檢測均顯示陰性，則可以考慮停止治療。這類患者一般年紀(jì)較大，感染時(shí)間較長，治療難度較大。因此，指南建議如果患者的治療目標(biāo)是在有限時(shí)期內(nèi)盡早達(dá)到停藥終點(diǎn)，應(yīng)按上述停藥原則來選擇合適的藥物。

　　動(dòng)態(tài)監(jiān)測，優(yōu)化治療方案

　　新指南建議，接受治療的患者每隔3個(gè)月需進(jìn)行血液檢查，尤其要留意兩個(gè)重要指標(biāo)，即乙肝病毒DNA水平和血清轉(zhuǎn)換。血清轉(zhuǎn)換意味著血液中e抗原(一種已感染乙肝病毒的細(xì)胞分泌出的病毒蛋白質(zhì))減少了，同時(shí)產(chǎn)生抗體，顯示抵御乙肝病毒感染的免疫應(yīng)答加強(qiáng)了。血清轉(zhuǎn)換是一項(xiàng)非常重要的指標(biāo)，如果患者達(dá)到該指標(biāo)，鞏固治療一年后，就可以考慮停藥，而且病情惡化、患上其他肝病的可能性也較低。

　　此外，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)副主任委員、廣州南方醫(yī)院肝病中心主任侯金林教授還強(qiáng)調(diào)了定期檢測乙肝病毒DNA水平的重要性。侯金林教授表示，治療期第24周的病毒DNA水平非常重要，根據(jù)臨床上應(yīng)用的路線圖的概念，醫(yī)生可根據(jù)第24周的檢測結(jié)果來預(yù)測2年的療效，判斷治療是否成功，如需要，可及時(shí)調(diào)整治療策略，避免病情惡化，減少耐藥發(fā)生。同時(shí)，也使患者有機(jī)會(huì)停藥，減輕患者對長期治療所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的憂慮。在專家看來，隨著藥物選擇的豐富化和病毒監(jiān)測策略的系統(tǒng)化，慢性乙肝患者的預(yù)后會(huì)變得更加理想。

　　◆關(guān)鍵詞：額外成本

　　◆聚焦點(diǎn)：耐藥管理

　　升級耐藥管理戰(zhàn)術(shù)，向額外成本“說不”

　　在慢性乙肝的長期治療過程中，如何盡可能地縮短額外的經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本?這不僅是許多患者實(shí)際關(guān)心的話題，同時(shí)也是全球?qū)＜宜�面臨的研究挑戰(zhàn)。在這次國際肝病會(huì)議上，全球首次針對臨床醫(yī)生的《慢性乙肝抗病毒治療耐藥管理》亞洲地區(qū)調(diào)查報(bào)告結(jié)果顯示，“預(yù)防耐藥”被公認(rèn)為避免患者承擔(dān)額外治療成本負(fù)擔(dān)的主要策略之一。作為此次調(diào)查的執(zhí)行參與者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科副主任、臨床病毒研究室主任張欣欣教授強(qiáng)調(diào)，在初始治療時(shí)，患者就應(yīng)選擇高強(qiáng)度、低耐藥的抗病毒藥物，向額外的治療成本“說不”。

　　反復(fù)耐藥，治療額外成本直線上升

　　多個(gè)國家、地區(qū)的乙肝防治指南指出：抗病毒治療的首要目標(biāo)是最大限度、長期地抑制乙肝病毒復(fù)制，從而達(dá)到治療的最終目標(biāo)。但是耐藥問題成為影響慢乙肝長期治療成功與否的關(guān)鍵因素。

　　乙肝患者一旦發(fā)生耐藥，將導(dǎo)致現(xiàn)有抗病毒治療失效，病毒反彈、肝炎復(fù)發(fā)等嚴(yán)重后果。此時(shí)醫(yī)生需要考慮改變患者現(xiàn)有的抗病毒治療方案(換藥或加藥)，同時(shí)為了管理耐藥，患者需要增加門診訪視、實(shí)驗(yàn)室檢查的頻率。據(jù)該研究報(bào)告的估算：在患者發(fā)生耐藥后需要額外負(fù)擔(dān)的治療費(fèi)用中，僅專家門診、住院治療、耐藥檢測等費(fèi)用，就會(huì)對每一位患者在耐藥發(fā)生后的第一年，造成約4000元人民幣的額外費(fèi)用，而這些還沒有包括治療藥物本身的費(fèi)用、患者就醫(yī)的交通費(fèi)、誤工費(fèi)等。另一方面，從耐藥導(dǎo)致的時(shí)間成本來看，自耐藥發(fā)生后，患者需要增加原有的門診訪視和實(shí)驗(yàn)室檢查的頻率，這都給耐藥患者增加了額外的時(shí)間成本。

　　主動(dòng)管理，三種策略掃清耐藥壁壘

　　面對乙肝耐藥壁壘究竟該迎難而上、主動(dòng)掃除還是坐以待斃、被動(dòng)消極?答案當(dāng)然是前者。對此，包括張欣欣教授在內(nèi)的多位權(quán)威專家強(qiáng)調(diào)，主動(dòng)進(jìn)行乙肝耐藥管理需要掌握三種策略：即“預(yù)防耐藥”、“預(yù)測耐藥”和“挽救治療”。但是，這三種策略的運(yùn)用時(shí)機(jī)、實(shí)踐可行性以及治療效果又顯示著各自的差異，需要醫(yī)生和患者科學(xué)認(rèn)識，仔細(xì)辨別。

　　■預(yù)防耐藥：是指在乙肝患者初始治療時(shí)，選擇降病毒能力強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低(即具有高耐藥基因屏障)的抗病毒藥物，積極主動(dòng)降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，最大程度地避免耐藥發(fā)生。其本質(zhì)是一種預(yù)防策略。

　　■預(yù)測耐藥：是指在患者使用耐藥發(fā)生率較高的抗病毒藥物進(jìn)行治療后，根據(jù)患者早期治療的應(yīng)答情況及時(shí)調(diào)整、改變現(xiàn)有治療策略，以延緩或相對降低耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，其本質(zhì)是一種隨訪觀察策略。

　　■挽救治療：是指在患者發(fā)生耐藥之后，才改變現(xiàn)有的抗病毒治療方案(加藥或者換藥)，其本質(zhì)是一種補(bǔ)救策略。

　　強(qiáng)勢出擊，初始治療需要步步為營

　　雖然，三種策略都可以作為乙肝耐藥管理的“戰(zhàn)術(shù)兵法”，其實(shí)際效果卻差異頗多。最新公布的調(diào)查結(jié)果顯示，目前“預(yù)測耐藥”策略在臨床實(shí)踐中的可行性并不如想象中好。由于許多醫(yī)院內(nèi)沒有專業(yè)的耐藥檢測設(shè)備，醫(yī)生無法及時(shí)、準(zhǔn)確地在患者早期治療時(shí)，通過監(jiān)測來“預(yù)測”患者是否發(fā)生耐藥，從而錯(cuò)過了患者最佳挽救治療時(shí)間。

　　因此，“預(yù)測耐藥”是患者在選擇了較弱的抗病毒藥物武器之后，所采取的“走一步看一步”的被動(dòng)策略，只能屬于耐藥管理的中策;“挽救治療”則是患者手中較弱的武器不敵病毒的反攻之后，所采取的補(bǔ)救措施，屬于耐藥管理中的下策。

　　相比，“預(yù)防耐藥”是保護(hù)患者遠(yuǎn)離耐藥困擾的最佳策略。對此，張欣欣教授指出，目前多個(gè)乙肝防治指南中推薦，患者初始治療時(shí)，盡可能地選擇最低耐藥(即具有高耐藥基因屏障)的抗病毒藥物如恩替卡韋可將5年的耐藥發(fā)生率降低至1.2%。此外，還需要注意治療藥物的快速、強(qiáng)效、持久抑制病毒復(fù)制能力。通過預(yù)防耐藥和強(qiáng)效抗病毒聯(lián)合出擊，可使患者在治療之初就拿起最強(qiáng)效的武器，走上一條步步為營、嚴(yán)防死守的抗擊乙肝道路。

　　[相關(guān)鏈接]

　　APASL指南

　　APASL指南是《亞太肝病學(xué)會(huì)慢性乙肝管理指南》的縮寫。由來自10個(gè)亞太地區(qū)國家的頂尖的臨床專家組成的核心規(guī)劃委員會(huì)經(jīng)過一致共識后制訂的。委員會(huì)共有37名成員，通過分析討論相關(guān)數(shù)據(jù)，直到達(dá)成共識，制訂出指導(dǎo)未來慢性乙肝治療策略的意見。所有指南的推薦意見都基于根據(jù)最高標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的科學(xué)研究所得到的切實(shí)的臨床證據(jù)。指南的推薦意見包括乙肝的預(yù)防、疾病自然史、目前的治療選擇、最佳的治療療程，及對于未來臨床研究的建議。

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