�。ㄒ唬┌l(fā)病原因

　　胃癌的病因迄今尚未完全闡明，大量研究資料表明胃癌的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，歸納如下。

　　1.外界因素　胃通過(guò)飲食與外界接觸，某些致癌因素可發(fā)揮致癌作用。

　�。�1）N-亞硝基化合物：1956年Magee等證明二甲基亞硝胺有致癌作用，并在大鼠成功誘發(fā)肝癌。以后學(xué)者又相繼證實(shí)有200余種亞硝基化合物在動(dòng)物可以致癌。有些也可在多種動(dòng)物誘發(fā)胃癌。在人類(lèi)，胃液中亞硝胺前體——亞硝酸鹽含量與胃癌的患病率有非常明顯的相關(guān)性。現(xiàn)已知致癌的亞硝胺化合物有兩大類(lèi)：①N-亞硝胺;②N-亞硝酰胺。前者多為揮發(fā)性，經(jīng)細(xì)胞微粒體的激活損傷遺傳物質(zhì)DNA才能顯示致癌作用;后者則可直接損傷DNA，故與胃癌發(fā)病的關(guān)系更為密切。

　　自然界N-亞硝基化合物廣泛存在，腌漬食品、酸菜含N-亞硝基化合物。可隨食物直接進(jìn)入人體稱(chēng)外源性。而其前體如二級(jí)胺和亞硝酸鹽在自然界存在更廣泛，進(jìn)入人體后在適宜的酸度（pH1～3）下經(jīng)化學(xué)過(guò)程，或在細(xì)菌作用下經(jīng)生物合成過(guò)程形成亞硝基化合物，稱(chēng)內(nèi)源性。生物合成過(guò)程更為重要。催化這種合成的細(xì)菌有多種，胃內(nèi)環(huán)境有利于這些細(xì)菌生長(zhǎng)時(shí)，如胃酸過(guò)低等可間接促進(jìn)N-亞硝基化合物合成。

　　飲食因素對(duì)于胃癌發(fā)病的影響，已受到各國(guó)腫瘤研究工作者的重視�？赡艿娘嬍持掳┮蛩貫榻�(jīng)常食用煙熏、烤炙食品（含苯并芘）或腌漬食品、酸菜（含N-亞硝基化合物）。近年來(lái)的研究又提出了保護(hù)因素，如牛奶、動(dòng)物蛋白、新鮮蔬菜和一些水果等。最近日本和美國(guó)胃癌發(fā)病率的下降都被歸于飲食情況的改善，但是飲食與腫瘤的關(guān)系及其致癌機(jī)制的研究是極其復(fù)雜的。食物中既可能存在起直接作用的致癌物，不論是自然存在或在食物烹調(diào)、加工、貯藏過(guò)程中產(chǎn)生的;食物攝入人體后也可能在體內(nèi)一些因素作用下形成致癌物。在致癌過(guò)程中，有的物質(zhì)起著啟動(dòng)致癌物的作用，有的起著促癌或抑癌的作用，而且還與人體內(nèi)復(fù)雜的代謝、生物轉(zhuǎn)化過(guò)程交織在一起，因此很難從這些復(fù)雜的因素中找到肯定的聯(lián)系。實(shí)驗(yàn)資料可用于評(píng)價(jià)飲食和代謝因素在人類(lèi)胃癌發(fā)生中的作用，如其結(jié)果與流行病學(xué)證據(jù)相一致時(shí)，其結(jié)果才令人信服。

　　我國(guó)胃癌綜合考察流行病學(xué)組對(duì)國(guó)內(nèi)胃癌高、低發(fā)病區(qū)的調(diào)查結(jié)果表明胃癌與飲食關(guān)系密切。在雜色曲霉毒素誘發(fā)大白鼠肝癌的實(shí)驗(yàn)中，曾見(jiàn)到胃腺癌的發(fā)生。從調(diào)查地區(qū)的主副食品及患者的胃液中可以檢出雜色曲霉和構(gòu)巢曲霉等真菌，胃癌高發(fā)地區(qū)的檢出率顯然高于低發(fā)地區(qū)，可以提示霉糧是一個(gè)與胃癌有關(guān)的危險(xiǎn)因素。

　　高鹽的鹽漬食品被認(rèn)為是胃癌發(fā)生的另一種危險(xiǎn)因素。我國(guó)胃癌高發(fā)地區(qū)居民每人每年攝鹽量為9kg以上，而低發(fā)地區(qū)居民的攝鹽量則為4～7.5kg。對(duì)比調(diào)查還發(fā)現(xiàn)胃癌高發(fā)地區(qū)的食物品種多較單純，而低發(fā)地區(qū)的副食品種類(lèi)多，新鮮蔬菜、豆類(lèi)及動(dòng)物蛋白的攝入量也多，這可能表明胃癌與營(yíng)養(yǎng)素失去平衡有關(guān)。此外，調(diào)查統(tǒng)計(jì)提示新鮮蔬菜進(jìn)食量與胃癌調(diào)整死亡率呈負(fù)相關(guān)，可以認(rèn)為新鮮蔬菜是一種保護(hù)性因素。新鮮蔬菜富含維生素A、C和礦物質(zhì)。維生素A與上皮再生和維持其正常功能有關(guān)，維生素C可阻斷亞硝酸鹽與仲胺在胃內(nèi)合成亞硝基化合物。已證實(shí)鐵缺乏與Plummer-Vinson綜合征有關(guān)，后者與食管癌和胃癌的發(fā)生有關(guān)，故鐵缺乏與胃癌的發(fā)病有間接關(guān)系。

　�。�2）幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染：近年普遍認(rèn)為幽門(mén)螺桿菌感染與胃癌發(fā)病有關(guān)。1994年WHO已將其列為第一類(lèi)胃癌危險(xiǎn)因子。國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查資料表明胃癌發(fā)病率與HP感染率呈正相關(guān)，HP感染者胃癌危險(xiǎn)性較非感染者增高6倍。同時(shí)發(fā)現(xiàn)胃癌高發(fā)區(qū)，HP感染年齡提前。我國(guó)蘭州10歲以下兒童感染率已達(dá)40%～50%，福建長(zhǎng)樂(lè)市5歲以下兒童竟達(dá)50%，明顯高于低發(fā)區(qū)。在正常胃黏膜中很少能分離到幽門(mén)螺桿菌，而隨胃黏膜病變加重，幽門(mén)螺桿菌感染率增高;測(cè)定胃癌病人的血清，發(fā)現(xiàn)其幽門(mén)螺桿菌抗體陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組，為胃癌的危險(xiǎn)因素。HP參與胃癌的發(fā)生，其機(jī)制是多方面的。HP本身的代謝可以產(chǎn)生一些毒性物質(zhì)，如尿素、磷脂酶等，這些物質(zhì)可以降低局部環(huán)境的酸性并導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生慢性萎縮性胃炎;另外HP感染造成胃黏膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，使氧自由基增多及多種細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致DNA損傷及細(xì)胞凋亡。多項(xiàng)研究表明HP感染者其胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯增高。細(xì)胞凋亡刺激上皮細(xì)胞增殖或?qū)е挛葛つの�縮，是胃癌發(fā)生的主要環(huán)節(jié)。胃癌患者的HP感染率各家報(bào)道不一，除與檢查方法和抽樣人群不同有關(guān)外可能尚與胃癌的病期、病理類(lèi)型、病變部位有關(guān)。Asaka等發(fā)現(xiàn)早期胃癌HP陽(yáng)性者為93%，明顯高于健康對(duì)照者，也高于晚期胃癌患者。有人認(rèn)為腸型早期胃癌HP感染率高于彌漫型早期胃癌，但也有報(bào)告兩者無(wú)明顯差別。Menegtti等分析了307例非賁門(mén)區(qū)（胃竇、胃體、胃底）胃癌患者HP血清抗體陽(yáng)性率為81%～83%，之間無(wú)顯著差異，但明顯高于賁門(mén)癌患者。表明胃癌與HP定居部位和炎癥有關(guān)。Parsonnet提出HP導(dǎo)致胃癌的3種假說(shuō)：

　　①細(xì)菌代謝產(chǎn)物直接轉(zhuǎn)化胃黏膜。

　�、贖P的DNA整合宿主細(xì)胞DNA。

　　③引起炎癥反應(yīng)，繼而產(chǎn)生基因毒作用。

　　目前大量研究資料支持第三種假說(shuō)，即以慢性活動(dòng)性胃炎——慢性萎縮性胃炎——腸化——不典型增生——胃癌的模式發(fā)展�，F(xiàn)已公認(rèn)，萎縮性胃炎多與HP感染有關(guān);HP與腸化的關(guān)系也多有研究，F(xiàn)ontham等發(fā)現(xiàn)HP感染者腸化生的危險(xiǎn)性是非感染者的4.7倍;一組用PCR法檢測(cè)胃黏膜HP的研究結(jié)果顯示，異型增生組HP檢出率為89.5%，顯著高于對(duì)照組（27.5%）。Recananen對(duì)17例HP陽(yáng)性異型增生進(jìn)行治療，有7例隨HP清除和炎癥好轉(zhuǎn)異型增生也消失。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HP主要是作為啟動(dòng)因子作用于癌變的起始階段，即在活動(dòng)性胃炎，萎縮性胃炎和腸化發(fā)展中起主要作用，以后階段是否起作用尚不清楚。一般認(rèn)為，從接觸病因到胃癌發(fā)生約需10～20年，而從胃癌發(fā)生到胃癌發(fā)展而確診又需相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。研究表明HP可使上皮細(xì)胞增生活躍，既與細(xì)菌的毒素（尿毒酶、磷脂酶等）有關(guān)，也與宿主的反應(yīng)（多種細(xì)胞因子如TNF、干擾素等）有關(guān)。新近研究表明HP可促進(jìn)胃上皮細(xì)胞凋亡而刺激代償性增生。一旦凋亡受抑，癌變可能發(fā)生。關(guān)于Parsonnet的其他兩種假說(shuō)資料尚少。最近有人提出從慢性胃炎到胃癌發(fā)病的序列學(xué)說(shuō)，即慢性胃炎-萎縮-腸化-異型增生-胃癌，而HP感染是慢性胃炎的最重要病因，胃癌的發(fā)生是隨著慢性胃炎進(jìn)行性發(fā)展的一個(gè)多步驟、多因素的過(guò)程。HP是胃癌發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，它與宿主因素及多種外在因素相互作用、相互影響，最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生（圖1）。

　�。�3）真菌：真菌毒素可以誘發(fā)大鼠胃腺癌或胃的癌前病變。已證實(shí)雜曲霉菌及其代謝產(chǎn)物與N-亞硝基化合物有協(xié)同致癌作用。有些真菌也可合成N-亞硝胺。長(zhǎng)期食用發(fā)霉食物可能是致癌的重要因素。

　�。�4）血吸蟲(chóng)�。河袌�(bào)道胃血吸蟲(chóng)病癌變率可達(dá)50%～75%。目前尚未從血吸蟲(chóng)卵中提取出致癌物質(zhì)，是否與蟲(chóng)卵的機(jī)械刺激或毒素有關(guān)，有待證實(shí)。

　�。�5）地理環(huán)境因素：世界各國(guó)對(duì)胃癌流行病學(xué)方面的調(diào)查表明，不同地區(qū)和種族的胃癌發(fā)病率存在明顯差異。這些差異可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。有些資料說(shuō)明胃癌多發(fā)于高緯度地區(qū)，距離赤道越遠(yuǎn)的國(guó)家，胃癌的發(fā)病率越高。也有資料認(rèn)為其發(fā)病與沿海因素有關(guān)。這里有不同飲食習(xí)慣的因素，也應(yīng)考慮地球化學(xué)因素以及環(huán)境中存在致癌物質(zhì)的可能。

　　我國(guó)胃癌綜合考察流行病學(xué)組曾調(diào)查國(guó)內(nèi)胃癌高發(fā)地區(qū)，如祁連山內(nèi)流河系的河西走廊、黃河上游、長(zhǎng)江下游、閩江口、木蘭溪下游及太行山南段等地，發(fā)現(xiàn)除太行山南段為變質(zhì)巖外，其余為火山巖、高泥炭，局部或其一側(cè)有深大斷層，水中Ca2 /SO4比值小，而鎳、硒和鈷含量高�？疾旖M還調(diào)查胃癌低發(fā)地區(qū)，如長(zhǎng)江上游和珠江水系等地，發(fā)現(xiàn)該區(qū)為石灰?guī)r地帶，無(wú)深大斷層，水中Ca2 /SO4比值大，鎳、硒和鈷含量低。已知火山巖中含有3、4-苯并芘，有的竟高達(dá)5.4～6.1μg/kg，泥炭中有機(jī)氮等亞硝胺前體含量較高，使胃黏膜易發(fā)生損傷。此外，硒和鈷可引起胃損害，鎳可促進(jìn)3、4-苯并芘的致癌作用。以上地理環(huán)境因素是否為形成國(guó)內(nèi)這些胃癌高發(fā)地區(qū)的原因，值得進(jìn)一步探索。

　�。�6）其他因素：大量調(diào)查資料表明，社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、地理、心理和飲食行為及習(xí)慣等在胃癌發(fā)病中有一定作用。高鹽飲食、吸煙也有一定關(guān)系。有報(bào)道胃癌患者血液、毛發(fā)和組織中鉻、鈷、硒、銅、錳等的含量和比例發(fā)生變化，可能與土壤有關(guān)，但缺乏量效關(guān)系的確實(shí)資料。

　　2.內(nèi)在因素

　　（1）遺傳因素和基因變異：胃癌發(fā)病有家族聚集傾向，患者家屬中胃癌發(fā)病率高于一般人2～4倍。在ANO血型不同人群間胃癌發(fā)病率可能存在差異，不同種族間也有差異，有人統(tǒng)計(jì)A型者的胃癌發(fā)病率要比其他血型的人高20%，但也有一些報(bào)告認(rèn)為不同血型者的胃癌發(fā)生率并無(wú)差異。近年來(lái)有人研究胃癌的發(fā)病與HLA的關(guān)系，尚待進(jìn)一步做出結(jié)論。調(diào)查資料表明遺傳因素在胃癌發(fā)病中有重要作用。