�。ㄒ唬┌l(fā)病原因

　　胃癌的病因迄今尚未完全闡明，大量研究資料表明胃癌的發(fā)生是多種因素綜合作用的結果，歸納如下。

　　1.外界因素　胃通過飲食與外界接觸，某些致癌因素可發(fā)揮致癌作用。

　　（1）N-亞硝基化合物：1956年Magee等證明二甲基亞硝胺有致癌作用，并在大鼠成功誘發(fā)肝癌。以后學者又相繼證實有200余種亞硝基化合物在動物可以致癌。有些也可在多種動物誘發(fā)胃癌。在人類，胃液中亞硝胺前體——亞硝酸鹽含量與胃癌的患病率有非常明顯的相關性。現(xiàn)已知致癌的亞硝胺化合物有兩大類：①N-亞硝胺;②N-亞硝酰胺。前者多為揮發(fā)性，經(jīng)細胞微粒體的激活損傷遺傳物質(zhì)DNA才能顯示致癌作用;后者則可直接損傷DNA，故與胃癌發(fā)病的關系更為密切。

　　自然界N-亞硝基化合物廣泛存在，腌漬食品、酸菜含N-亞硝基化合物�？呻S食物直接進入人體稱外源性。而其前體如二級胺和亞硝酸鹽在自然界存在更廣泛，進入人體后在適宜的酸度（pH1～3）下經(jīng)化學過程，或在細菌作用下經(jīng)生物合成過程形成亞硝基化合物，稱內(nèi)源性。生物合成過程更為重要。催化這種合成的細菌有多種，胃內(nèi)環(huán)境有利于這些細菌生長時，如胃酸過低等可間接促進N-亞硝基化合物合成。

　　飲食因素對于胃癌發(fā)病的影響，已受到各國腫瘤研究工作者的重視�？赡艿娘嬍持掳┮蛩貫榻�(jīng)常食用煙熏、烤炙食品（含苯并芘）或腌漬食品、酸菜（含N-亞硝基化合物）。近年來的研究又提出了保護因素，如牛奶、動物蛋白、新鮮蔬菜和一些水果等。最近日本和美國胃癌發(fā)病率的下降都被歸于飲食情況的改善，但是飲食與腫瘤的關系及其致癌機制的研究是極其復雜的。食物中既可能存在起直接作用的致癌物，不論是自然存在或在食物烹調(diào)、加工、貯藏過程中產(chǎn)生的;食物攝入人體后也可能在體內(nèi)一些因素作用下形成致癌物。在致癌過程中，有的物質(zhì)起著啟動致癌物的作用，有的起著促癌或抑癌的作用，而且還與人體內(nèi)復雜的代謝、生物轉化過程交織在一起，因此很難從這些復雜的因素中找到肯定的聯(lián)系。實驗資料可用于評價飲食和代謝因素在人類胃癌發(fā)生中的作用，如其結果與流行病學證據(jù)相一致時，其結果才令人信服。

　　我國胃癌綜合考察流行病學組對國內(nèi)胃癌高、低發(fā)病區(qū)的調(diào)查結果表明胃癌與飲食關系密切。在雜色曲霉毒素誘發(fā)大白鼠肝癌的實驗中，曾見到胃腺癌的發(fā)生。從調(diào)查地區(qū)的主副食品及患者的胃液中可以檢出雜色曲霉和構巢曲霉等真菌，胃癌高發(fā)地區(qū)的檢出率顯然高于低發(fā)地區(qū)，可以提示霉糧是一個與胃癌有關的危險因素。

　　高鹽的鹽漬食品被認為是胃癌發(fā)生的另一種危險因素。我國胃癌高發(fā)地區(qū)居民每人每年攝鹽量為9kg以上，而低發(fā)地區(qū)居民的攝鹽量則為4～7.5kg。對比調(diào)查還發(fā)現(xiàn)胃癌高發(fā)地區(qū)的食物品種多較單純，而低發(fā)地區(qū)的副食品種類多，新鮮蔬菜、豆類及動物蛋白的攝入量也多，這可能表明胃癌與營養(yǎng)素失去平衡有關。此外，調(diào)查統(tǒng)計提示新鮮蔬菜進食量與胃癌調(diào)整死亡率呈負相關，可以認為新鮮蔬菜是一種保護性因素。新鮮蔬菜富含維生素A、C和礦物質(zhì)。維生素A與上皮再生和維持其正常功能有關，維生素C可阻斷亞硝酸鹽與仲胺在胃內(nèi)合成亞硝基化合物。已證實鐵缺乏與Plummer-Vinson綜合征有關，后者與食管癌和胃癌的發(fā)生有關，故鐵缺乏與胃癌的發(fā)病有間接關系。

　�。�2）幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染：近年普遍認為幽門螺桿菌感染與胃癌發(fā)病有關。1994年WHO已將其列為第一類胃癌危險因子。國內(nèi)外流行病學調(diào)查資料表明胃癌發(fā)病率與HP感染率呈正相關，HP感染者胃癌危險性較非感染者增高6倍。同時發(fā)現(xiàn)胃癌高發(fā)區(qū)，HP感染年齡提前。我國蘭州10歲以下兒童感染率已達40%～50%，福建長樂市5歲以下兒童竟達50%，明顯高于低發(fā)區(qū)。在正常胃黏膜中很少能分離到幽門螺桿菌，而隨胃黏膜病變加重，幽門螺桿菌感染率增高;測定胃癌病人的血清，發(fā)現(xiàn)其幽門螺桿菌抗體陽性率明顯高于對照組，為胃癌的危險因素。HP參與胃癌的發(fā)生，其機制是多方面的。HP本身的代謝可以產(chǎn)生一些毒性物質(zhì)，如尿素、磷脂酶等，這些物質(zhì)可以降低局部環(huán)境的酸性并導致上皮細胞損傷，產(chǎn)生慢性萎縮性胃炎;另外HP感染造成胃黏膜炎性細胞浸潤，使氧自由基增多及多種細胞因子釋放，導致DNA損傷及細胞凋亡。多項研究表明HP感染者其胃黏膜上皮細胞凋亡指數(shù)明顯增高。細胞凋亡刺激上皮細胞增殖或?qū)е挛葛つの�縮，是胃癌發(fā)生的主要環(huán)節(jié)。胃癌患者的HP感染率各家報道不一，除與檢查方法和抽樣人群不同有關外可能尚與胃癌的病期、病理類型、病變部位有關。Asaka等發(fā)現(xiàn)早期胃癌HP陽性者為93%，明顯高于健康對照者，也高于晚期胃癌患者。有人認為腸型早期胃癌HP感染率高于彌漫型早期胃癌，但也有報告兩者無明顯差別。Menegtti等分析了307例非賁門區(qū)（胃竇、胃體、胃底）胃癌患者HP血清抗體陽性率為81%～83%，之間無顯著差異，但明顯高于賁門癌患者。表明胃癌與HP定居部位和炎癥有關。Parsonnet提出HP導致胃癌的3種假說：

　�、偌毦�代謝產(chǎn)物直接轉化胃黏膜。

　�、贖P的DNA整合宿主細胞DNA。

　　③引起炎癥反應，繼而產(chǎn)生基因毒作用。

　　目前大量研究資料支持第三種假說，即以慢性活動性胃炎——慢性萎縮性胃炎——腸化——不典型增生——胃癌的模式發(fā)展�，F(xiàn)已公認，萎縮性胃炎多與HP感染有關;HP與腸化的關系也多有研究，F(xiàn)ontham等發(fā)現(xiàn)HP感染者腸化生的危險性是非感染者的4.7倍;一組用PCR法檢測胃黏膜HP的研究結果顯示，異型增生組HP檢出率為89.5%，顯著高于對照組（27.5%）。Recananen對17例HP陽性異型增生進行治療，有7例隨HP清除和炎癥好轉異型增生也消失。因此，多數(shù)學者認為HP主要是作為啟動因子作用于癌變的起始階段，即在活動性胃炎，萎縮性胃炎和腸化發(fā)展中起主要作用，以后階段是否起作用尚不清楚。一般認為，從接觸病因到胃癌發(fā)生約需10～20年，而從胃癌發(fā)生到胃癌發(fā)展而確診又需相當長的時間。研究表明HP可使上皮細胞增生活躍，既與細菌的毒素（尿毒酶、磷脂酶等）有關，也與宿主的反應（多種細胞因子如TNF、干擾素等）有關。新近研究表明HP可促進胃上皮細胞凋亡而刺激代償性增生。一旦凋亡受抑，癌變可能發(fā)生。關于Parsonnet的其他兩種假說資料尚少。最近有人提出從慢性胃炎到胃癌發(fā)病的序列學說，即慢性胃炎-萎縮-腸化-異型增生-胃癌，而HP感染是慢性胃炎的最重要病因，胃癌的發(fā)生是隨著慢性胃炎進行性發(fā)展的一個多步驟、多因素的過程。HP是胃癌發(fā)生的一個重要危險因素，它與宿主因素及多種外在因素相互作用、相互影響，最終導致胃癌的發(fā)生（圖1）。

　�。�3）真菌：真菌毒素可以誘發(fā)大鼠胃腺癌或胃的癌前病變。已證實雜曲霉菌及其代謝產(chǎn)物與N-亞硝基化合物有協(xié)同致癌作用。有些真菌也可合成N-亞硝胺。長期食用發(fā)霉食物可能是致癌的重要因素。

　　（4）血吸蟲�。河袌蟮牢秆�吸蟲病癌變率可達50%～75%。目前尚未從血吸蟲卵中提取出致癌物質(zhì)，是否與蟲卵的機械刺激或毒素有關，有待證實。

　�。�5）地理環(huán)境因素：世界各國對胃癌流行病學方面的調(diào)查表明，不同地區(qū)和種族的胃癌發(fā)病率存在明顯差異。這些差異可能與遺傳和環(huán)境因素有關。有些資料說明胃癌多發(fā)于高緯度地區(qū)，距離赤道越遠的國家，胃癌的發(fā)病率越高。也有資料認為其發(fā)病與沿海因素有關。這里有不同飲食習慣的因素，也應考慮地球化學因素以及環(huán)境中存在致癌物質(zhì)的可能。

　　我國胃癌綜合考察流行病學組曾調(diào)查國內(nèi)胃癌高發(fā)地區(qū)，如祁連山內(nèi)流河系的河西走廊、黃河上游、長江下游、閩江口、木蘭溪下游及太行山南段等地，發(fā)現(xiàn)除太行山南段為變質(zhì)巖外，其余為火山巖、高泥炭，局部或其一側有深大斷層，水中Ca2 /SO4比值小，而鎳、硒和鈷含量高�？疾旖M還調(diào)查胃癌低發(fā)地區(qū)，如長江上游和珠江水系等地，發(fā)現(xiàn)該區(qū)為石灰?guī)r地帶，無深大斷層，水中Ca2 /SO4比值大，鎳、硒和鈷含量低。已知火山巖中含有3、4-苯并芘，有的竟高達5.4～6.1μg/kg，泥炭中有機氮等亞硝胺前體含量較高，使胃黏膜易發(fā)生損傷。此外，硒和鈷可引起胃損害，鎳可促進3、4-苯并芘的致癌作用。以上地理環(huán)境因素是否為形成國內(nèi)這些胃癌高發(fā)地區(qū)的原因，值得進一步探索。

　�。�6）其他因素：大量調(diào)查資料表明，社會、經(jīng)濟、地理、心理和飲食行為及習慣等在胃癌發(fā)病中有一定作用。高鹽飲食、吸煙也有一定關系。有報道胃癌患者血液、毛發(fā)和組織中鉻、鈷、硒、銅、錳等的含量和比例發(fā)生變化，可能與土壤有關，但缺乏量效關系的確實資料。

　　2.內(nèi)在因素

　�。�1）遺傳因素和基因變異：胃癌發(fā)病有家族聚集傾向，患者家屬中胃癌發(fā)病率高于一般人2～4倍。在ANO血型不同人群間胃癌發(fā)病率可能存在差異，不同種族間也有差異，有人統(tǒng)計A型者的胃癌發(fā)病率要比其他血型的人高20%，但也有一些報告認為不同血型者的胃癌發(fā)生率并無差異。近年來有人研究胃癌的發(fā)病與HLA的關系，尚待進一步做出結論。調(diào)查資料表明遺傳因素在胃癌發(fā)病中有重要作用。