銀屑�。≒soriasis）是一種以表皮過(guò)度增生和真皮慢性炎癥反應(yīng)為特征的常見(jiàn)皮膚病。在不同地區(qū)和人群中銀屑病發(fā)病率有很大的差異。斯堪的納維亞人中銀屑病患病率接近5％，歐洲一些地區(qū)和美國(guó)的估計(jì)發(fā)病率常超過(guò)2％相反，日本的患病率估計(jì)不到1％，南美安第斯山脈居民中則很少患有此病。我國(guó)銀屑病科研協(xié)作組1984年調(diào)查結(jié)果表明，銀屑病的發(fā)病率為0.123％，其中尋常型銀屑病占97.98％，膿皰型和關(guān)節(jié)型均為0.69％，紅皮病型0.58％。自從1984年國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查以來(lái)，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)到銀屑病患病率的大樣本統(tǒng)計(jì)報(bào)道，但多數(shù)人認(rèn)為近幾年銀屑病發(fā)病率有增高的趨勢(shì)。雖然一些人認(rèn)為在我國(guó)不同地區(qū)銀屑病患病率差異不大，但1984年調(diào)查表明，在一些高發(fā)地區(qū)可達(dá)到0.442％。

　　就人種而言，銀屑病的發(fā)病率高低順序?yàn)榘�、黃、黑種人。

　　銀屑病自 Willlan和 Henra命名以來(lái)已有 200多年的歷史，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚。由于臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變及缺乏理想的動(dòng)物模型，對(duì)銀屑病的發(fā)病過(guò)程有過(guò)多種不同的解釋。近年來(lái)隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)銀屑病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程有了較深入的研究和了解。

　　銀屑病的診斷比較容易，對(duì)于一些不太典型而又疑為銀屑病的病例，經(jīng)過(guò)全面仔細(xì)檢查，詳細(xì)尋問(wèn)病史，并輔以組織病理學(xué)檢查，一般可以做出正確的診斷，因此銀屑病臨床實(shí)踐的重點(diǎn)應(yīng)是該病的預(yù)防和治療。

　　多年來(lái)，雖然人們?cè)阢y屑病治療方面進(jìn)行著不懈的努力，投入了大量的人力、物力和財(cái)力，但目前對(duì)銀屑病仍沒(méi)有一個(gè)滿意的治療方法，銀屑病的治療方法（或藥物）已達(dá)數(shù)百種或近千種之多，充分反映了銀屑病防治中的困難。

　　近年來(lái)由于社會(huì)上一些個(gè)體行醫(yī)通過(guò)不同的渠道進(jìn)行不負(fù)責(zé)任的宣傳和誤導(dǎo)，致使不少的銀屑病患者不是到醫(yī)院接受正規(guī)的治療，而是到社會(huì)上一些非正規(guī)診所進(jìn)行診治。嚴(yán)重干擾了銀屑病的自然病程，惡化了該病的預(yù)后。

　　由于銀屑病易于復(fù)發(fā)，更應(yīng)當(dāng)注意藥物的不良反應(yīng)。如果某一藥物雖然其療效滿意，倘若不良反應(yīng)明顯，病人長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用，其毒副作用對(duì)患者的影響將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)疾病本身，甚至危及生命。所以，在給銀屑病患者治療的同時(shí)，要向患者作多方面的解釋，包括注意事項(xiàng)、用藥的“利”、“弊”等。詳細(xì)的說(shuō)明至少有兩方面的好處：其一是給患者解釋清楚后，避免患者在藥物使用一段時(shí)間因療效不太理想，輕易放棄治療；另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是能使患者對(duì)疾病有一個(gè)正確的認(rèn)識(shí)，解除思想負(fù)擔(dān)，對(duì)治療將有較大的幫助。因此詳細(xì)的解釋對(duì)銀屑病的治療是十分重要的。近年的一些報(bào)道顯示，精神因素對(duì)銀屑病的發(fā)病有明顯的影響。

　　只有依據(jù)現(xiàn)個(gè)掌握的銀屑病發(fā)病原理，針對(duì)眾多環(huán)節(jié)綜合治療，才能取得較為滿意的療效。無(wú)論選擇什么樣的方法，均應(yīng)按照用藥原則，根據(jù)銀屑病的分型、分期、皮疹面積、部位、發(fā)病次數(shù)、患病持續(xù)的時(shí)間、既往患者使用過(guò)的藥物等諸多因素，權(quán)衡利弊，全面考慮，始終強(qiáng)調(diào)安全無(wú)害、重在調(diào)理的策略。面對(duì)銀屑病防治實(shí)踐中的種種困惑，銀屑病的實(shí)驗(yàn)研究顯得更為重要。醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中，絕大部分實(shí)驗(yàn)要用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行，皮膚病的研究也不例外。各種動(dòng)物的特點(diǎn)不同，用途各異，在實(shí)驗(yàn)研究中必須根據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)內(nèi)容選用符合要求的動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇關(guān)系到實(shí)驗(yàn)的成敗。

　　實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇應(yīng)遵循以下原則：

　　1．選用與人體結(jié)構(gòu)、功能、代謝及疾病特征相似的動(dòng)物。這是保證實(shí)驗(yàn)成功的關(guān)鍵。

　　2．選用解剖生理特點(diǎn)符合實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡膭?dòng)物。很多實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有某些解剖生理特點(diǎn)，可為觀察器官或組織的實(shí)驗(yàn)提供很多便利條件，如能適當(dāng)使用，將會(huì)減少實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備的諸多麻煩，降低操作難度，使實(shí)驗(yàn)容易成功。

　　3．注意人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)同一刺激的反應(yīng)差異，選用具有明顯反應(yīng)的動(dòng)物。各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在基因型、組織型、代謝型、易感性等方面是有差別的，在實(shí)驗(yàn)研究中，常要選用那些對(duì)實(shí)驗(yàn)因素最敏感的動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。

　　4．選用有類似人類的近交系或突變系動(dòng)物。許多自發(fā)性或誘發(fā)性疾病模型能局部或系統(tǒng)地反映人類的疾病過(guò)程，這些疾病有的可經(jīng)遺傳學(xué)方法固定于動(dòng)物品系之中，有的可在動(dòng)物身上誘發(fā)復(fù)制。

　　5．選用結(jié)構(gòu)功能簡(jiǎn)單又有反映研究指標(biāo)的動(dòng)物。例：果蠅具有生活史短（12天左右），飼養(yǎng)簡(jiǎn)便，染色體少（只有4對(duì)），果蠅染色體制作容易等優(yōu)點(diǎn)，常用作遺傳學(xué)研究的絕好標(biāo)準(zhǔn)化動(dòng)物。

　　6．選用與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，技術(shù)條件、實(shí)驗(yàn)方法等相適應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的微生物控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要選擇無(wú)菌動(dòng)物，無(wú)特殊病原體動(dòng)物等。

　　7．在不影響實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的前提下，選用最易獲得，最經(jīng)濟(jì)，最易飼養(yǎng)管理的動(dòng)物。

　　銀屑病發(fā)病機(jī)制不清，以往研究發(fā)現(xiàn)可能和角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常有關(guān)。但是因?yàn)槿狈�適宜的動(dòng)物模型使銀屑病的研究受到干擾因素的影響，嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠（SCID）的使用使研究單一相關(guān)因素在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用成為可能，為銀屑病的研究提供了一個(gè)新的途徑。本文就SCID小鼠在銀屑病研究中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

　　SCID小鼠 T淋巴細(xì)胞和 B淋巴細(xì)胞缺失，使機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫受到很大削弱，這樣使在SCID小鼠身上研究銀屑病各種單一相關(guān)發(fā)病因素成為可能；而且在SCID小鼠身上移植的人銀屑病皮損存活率高，病損改變的可重復(fù)性良好，所以近年來(lái)SCID小鼠在銀屑病研究中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。

　　移植皮膚組織學(xué)改變

　　把銀屑病患者未受累皮膚或皮損移植到SCID小鼠，證實(shí)移植的皮膚或皮損存活率大于85％，且移植后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)觀察到的變化可以重復(fù)。移植后臨床評(píng)估和常規(guī)光鏡檢查發(fā)現(xiàn)正常人皮膚維持正常，銀屑病患者未受累皮膚變厚，銀屑病斑塊維持特征性的斑塊樣隆起和脫屑，人鼠皮膚組織交界區(qū)尚可區(qū)分，局灶有嵌合。免疫組化顯示移植前后細(xì)胞的表型大致相同。但是也有人觀察移植到SCID小鼠的皮膚形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)在22周內(nèi)移植皮膚的大體形態(tài)得到較好地維持，組織學(xué)和免疫組織化學(xué)所觀察到的銀屑病皮損的特征隨著銀屑病皮損內(nèi)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞的下降而逐漸消失，但棘層肥厚和角化過(guò)度維持得較好。因而在特定時(shí)期內(nèi) SCID小鼠可以作為銀屑病的研究模型，以揭示遺傳學(xué)和病因?qū)W異常。

　　在發(fā)病機(jī)制中的作用

　　闡明銀屑病的發(fā)病機(jī)制需要分別研究表皮和真皮的作用。把培養(yǎng)的人角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞混合物移植到SCID小鼠皮下，可發(fā)育成具有人皮膚結(jié)構(gòu)的囊腫。用這種方法，分別培養(yǎng)銀屑病患者和正常人的角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，制備成四種混合物：正常角質(zhì)形成細(xì)胞和正常成纖維細(xì)胞；銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞和正常成纖維細(xì)胞；正常角質(zhì)形成細(xì)胞和銀屑病患者成纖維細(xì)胞；銀屑病患者角債形成細(xì)胞和銀屑病患者成纖維細(xì)胞。每種混合物分別移植到SCID小鼠皮下，觀察囊腫形成和組織學(xué)變化。發(fā)現(xiàn)混合物不同囊腫的結(jié)構(gòu)也不同，并提示銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞有異常，銀屑病的成纖維細(xì)胞對(duì)表皮的增厚有影響，導(dǎo)致移植后銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的分化可能加速，失去正常表皮結(jié)構(gòu)。

　　毛細(xì)血管在發(fā)病機(jī)制中的作用

　　皮膚有兩套相連的血管系統(tǒng)即淺表血管叢和深部血管叢用以營(yíng)養(yǎng)自身。浸潤(rùn)T細(xì)胞表達(dá)獨(dú)特的皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原，可以被HECA－452mAb識(shí)別。為了研究 HECA－452＋淋巴細(xì)胞在區(qū)別深淺血管叢導(dǎo)向位點(diǎn)的作用，Kunstfeld R把分別帶有深部或淺表血管叢的皮膚標(biāo)本同時(shí)移植到同一SCID小鼠身上并輸入人T細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)兩處皮膚都有致密的人T細(xì)胞浸潤(rùn)，但是只有淺表血管叢中的T細(xì)

　　胞表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原。證實(shí)在銀屑病皮損中T細(xì)胞是以淺表血管叢為作用對(duì)象而不涉及深部血管叢。提示不僅不同器官而且同一器官的不同血管床通過(guò)表達(dá)特異的導(dǎo)向（homing）受體能夠指引淋巴細(xì)胞的流通。

　　T細(xì)胞在發(fā)病機(jī)制中的作用

　　在驗(yàn)證T細(xì)胞維持銀屑病病理變化的試驗(yàn)中，將銀屑病皮損移植到 SCID小鼠并皮下或靜脈注射自體源于皮損的培養(yǎng)T細(xì)胞和外周血T細(xì)胞，對(duì)照組不注射T細(xì)胞。結(jié)果顯示對(duì)照組失去銀屑病皮損的特征，外周血T細(xì)胞不能維持銀屑病皮損特征，而注射培養(yǎng)的皮損內(nèi)T細(xì)胞可維持銀屑病的特征，包括表皮厚度標(biāo)記指數(shù)（labeling index）以及 HLA－DR和 ICAM－l的表達(dá)，并且失去中間絲相關(guān)蛋白《filaggrin）的表達(dá)．健康志愿者皮膚移植到SCID小鼠后，注射銀屑病皮損中的T細(xì)胞，不能誘發(fā)銀屑病改變。提示銀屑病是由自身抗原反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的，它在銀屑病皮損中出現(xiàn)頻率更高。

　　銀屑病未受累皮膚移植到SCID小鼠并在其下注射自體免疫細(xì)胞，CD4＋T細(xì)胞可以引起銀屑病友損發(fā)生，而CDS＋T細(xì)胞不能。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在皮損發(fā)展的條件下，表皮內(nèi)的CDS＋T細(xì)胞增殖并表達(dá)急性活化標(biāo)志CD25和CD69。在急性皮損發(fā)生前，皮內(nèi)表達(dá) NKRS（CD94）， CD158a， CD158b的 CD4”T細(xì)胞和 CDS＋T細(xì)胞積聚。在銀屑病慢性斑塊中也有帶NKRS的免疫細(xì)胞，但是銀屑病未受累皮膚和健康人皮膚無(wú)此細(xì)胞。這些受體可識(shí)別MHCI等位基因產(chǎn)物包括銀屑病家族成員遺傳的HLA－C，HLA－B異型。因而未受累皮膚注射CD4＋T細(xì)胞可以引起免疫刺激反應(yīng)，造成 T細(xì)胞活化和表達(dá) NKRSCD4＋和 CD＋ST細(xì)胞的出現(xiàn)。

　　銀屑病皮損中出現(xiàn)表達(dá)自然殺傷細(xì)胞受體CD94和CD161的T細(xì)胞（NK－T細(xì)胞）的意義不清。體外孵育NK－T細(xì)胞和CDld+ 角質(zhì)形成細(xì)胞可產(chǎn)生大量IFN－r和IL-13，并可被杭CDld mAb抑制，提示反應(yīng)中表面分子參與了識(shí)別作用．銀屑病未受累皮膚移植到SCID小鼠，并在其下注射NK－T細(xì)胞，可以產(chǎn)生銀屑病樣皮損，過(guò)度增生的角質(zhì)形成細(xì)胞彌漫的表達(dá)CDld，并有CD161+T細(xì)胞浸潤(rùn)。RNase保護(hù)試驗(yàn)證實(shí)急性皮損中主要為 IFN－ r和 IL－15mRNAs，提示表達(dá) NKRs的 T細(xì)胞與 CDI d+角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生病理生理作用，通過(guò)產(chǎn)生 Thl細(xì)胞因子而激發(fā)銀屑病。

　　細(xì)胞因子在發(fā)病機(jī)制中的作用

　　為了驗(yàn)證干細(xì)胞因子（SCF，肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子）在銀屑病發(fā)病中的作用，用免疫組織化學(xué)和ELISA分析尋常型銀屑病患者應(yīng)報(bào)和血清中SCF，發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損棘細(xì)胞層角質(zhì)形成細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞有彌漫著色，血清SCF比正常對(duì)照高，但與疾病的嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性。將患者分成瘙癢組和不瘙癢組，發(fā)現(xiàn)真皮乳頭層肥大細(xì)胞數(shù)和血漿組織胺水平前者比后者高，但是血清SCP水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。銀屑病未受累皮膚移植到SCID小鼠并注射SCF，沒(méi)能引起銀屑病祥皮損，但肥大細(xì)胞增多，提示角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的SCF弓l起銀屑病真皮乳頭層肥大細(xì)胞增多，并與銀屑病的瘙癢有關(guān)，但不是銀屑病的發(fā)病原因，其他因素應(yīng)需考慮。

　　HOOg K證實(shí)單把 CD4+CD45Rb（ hi） T細(xì)胞移植給 SCID小鼠，很少有小鼠發(fā)病。移植細(xì)胞后一天，再一起用LPS和IL－12或葡萄球菌腸毒素B刺激，可以大大地增加發(fā)病和增強(qiáng)皮損嚴(yán)重程度。更重要的是用這種方法誘導(dǎo)的反損表現(xiàn)出很多銀屑病皮損的組織特點(diǎn)。皮膚浸潤(rùn)的CD4＋T細(xì)胞主要是CD45Rb（lOW）記憶／效應(yīng)細(xì)胞，并有高度的 Thl表型傾向。為了檢驗(yàn)致病性T細(xì)胞的發(fā)展是否有賴于自身產(chǎn)生的 IFN－ r，把 IFN－ r－／一和 CD4+CD45Rb（hi） T細(xì)胞轉(zhuǎn)入T，B and NK cell缺陷的 scld／beige小鼠，發(fā)現(xiàn)除棘層肥厚略有減弱外，銀屑病的發(fā)生與轉(zhuǎn)入IFN－ r＋／＋ T細(xì)胞SCID’小鼠相似。在T細(xì)胞轉(zhuǎn)入7天和 35天，用抗IL-12mAh作用，可以終止銀屑病的發(fā)展。皮損來(lái)源的IFN－r炎癥細(xì)胞分泌大量的 TNF－a，而抗IL-12mAb作用后的無(wú) TNF－a的產(chǎn)生。提示 IFN－r－／－ T細(xì)胞的炎癥作用可能部分是由于TNF-a產(chǎn)生的，抗IL-12mAb的治療作用可能是它能下調(diào) TNF－a和IFN－r。

　　超抗原在發(fā)病機(jī)制中的作用

　　銀屑病以炎癥和表應(yīng)增生為特征，細(xì)菌超抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)在其發(fā)病機(jī)制中有重要作用。銀屑病未受累皮膚移植到SCID小鼠，真皮內(nèi)反復(fù)注射細(xì)菌超抗原同時(shí)腹腔內(nèi)注射超抗原刺激的銀屑病患者外周血單核細(xì)胞，結(jié)果小鼠出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)具有銀屑病皮損的特征如：表皮增生，乳頭狀瘤，病灶出現(xiàn)ICAMI表達(dá)和細(xì)胞外T細(xì)胞浸潤(rùn)并表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原。這些發(fā)現(xiàn)證明超抗原具有激發(fā)銀屑病樣皮炎的潛力，并提供了研究淋巴細(xì)胞導(dǎo)向的模型。

　　為了研究超抗原作用下的外周血單核細(xì)胞在維持移植的銀屑病皮損組織形態(tài)和細(xì)胞因子基因表達(dá)中的作用，葡萄球菌腸毒素B（SEB）刺激的源于銀屑病患者的外周血單核細(xì)胞單次或重復(fù)注射到SCID小鼠移植的全層銀屑病皮損的皮下。5周后，重復(fù)注射SEB－PBMCS的小鼠銀屑病樣皮損最明顯．用SEB－PBMCS和未刺激的PBMCS反復(fù)注射，小鼠真皮上部?jī)?nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)E－選擇蛋白（E－selectin）；而單次注射沒(méi)有E－selectin表達(dá)。SEB－PBMCs重復(fù)注射的小鼠可以檢測(cè)到IL－lp和IFN－r。提示持續(xù)的供給活化的PBMCs可以更加有效地保持銀屑病樣結(jié)構(gòu)。

　　治療蘇物的仿造

　　銀屑病皮膚異種移植時(shí)注射1，25二羥維生素D3，環(huán)抱菌素A或IL－10以研究1，25二羥維生素D3，環(huán)抱菌素A和IL－10對(duì)銀屑病皮膚異種移植表現(xiàn)的作用。同時(shí)驗(yàn)證用SEB和IL－2活化，然后用1，25二羥維生素D3或環(huán)抱菌素A預(yù)處理的自體淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)銀屑病皮損的作用。發(fā)現(xiàn)對(duì)移植的銀屑病皮損注射1，25二羥維生素D3，或環(huán)抱菌素A都可導(dǎo)致銀屑病臨床和組織學(xué)積分一致的減少并向未受累銀屑病皮膚蛻變，而 IL－10無(wú)此作用。銀屑病未受累移植皮膚注射活化的免疫細(xì)胞后，可以使移植物向斑塊型銀屑病轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為銀色鱗屑、角化不全、延長(zhǎng)的真皮乳頭、棘層肥厚和真皮毛細(xì)血管反應(yīng)。與此相反，活化的免疫細(xì)胞在注射前用1，25二羥維生素D3或環(huán)抱菌素A處理，移植皮膚的變化很小。表明活化的T細(xì)胞可能誘導(dǎo)銀屑病，免疫調(diào)節(jié)藥物可以抑制銀屑病人免疫細(xì)胞的致病能力。

　　銀屑病經(jīng)常用糖皮質(zhì)激素、維生素A和維生素D等活化細(xì)胞核荷爾蒙受體的制劑治療。過(guò)氧化酶增殖活化受體（PPAR r）是一種相關(guān)的細(xì)胞核荷爾蒙受體，可以被其配體thiazolidinediones活化。troglitazone是臨床中使用的thiazolidinediones類藥物，在用 troglitazone治療的過(guò)程中，所有銀屑病患者的病情得到緩解，人角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)PPAR r，t roglitazone可顯著抑制體外培養(yǎng)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。在SCID小鼠模型中應(yīng)用troglitazone可以減輕移植表皮的過(guò)度增生。提示 PPAR r可能是有效治療銀屑病的細(xì)胞內(nèi)靶目標(biāo)。

　　總之，SCID小鼠T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞缺失，以SCID小鼠作為移植受體研究銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞、T細(xì)胞、毛細(xì)血管、細(xì)胞因子、超抗原在發(fā)病機(jī)制中的作用，并用于銀屑病治療藥物的篩選，表明是研究單一因素在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中作用的一種較為理想的動(dòng)物模型。

（責(zé)任編輯：實(shí)習(xí)莊雙玉）