疾病分類

　　骨髓纖維化按病因痛苦可分為原發(fā)性（primary myelofibrosischronic idiopathic myelofibrosisCIMF）和繼發(fā)性骨髓纖維化；按骨髓纖維化病變進展緩急分為急性型和很怕慢性型

　　原發(fā)性髓纖絕大多數(shù)為精湛慢性型臨床對待特點是起病緩慢脾臟顯著所有腫大外周血出現(xiàn)幼粒細胞幼紅細胞和淚滴樣紅細胞骨髓穿刺呈干抽現(xiàn)象福氣骨髓涂片示巨核細胞較多其它造血細胞較少骨髓活檢病理特征為出現(xiàn)成纖維細胞纖維細胞網(wǎng)狀纖維膠原纖維和骨質(zhì)增生而造血細胞相對減少脾肝等骨髓外組織有髓外造血評價現(xiàn)象而繼發(fā)性髓纖則伴有復(fù)查明確疾病髓外造血的表現(xiàn)和造血功能異常較輕

　　發(fā)病原因針對

　　本病發(fā)病機制尚未闡明推測本病的成纖維細胞增殖是反應(yīng)性和繼發(fā)性病變并對細胞因子敏感性增高而造血細胞發(fā)生克隆性或腫瘤性增生

　　一 對GPD的研究 檢測發(fā)現(xiàn)髓纖因為患者的骨髓造血細胞和皮膚成纖維細胞具有不同的葡萄糖－－磷酸脫氫酶（GPD）同工酶表達骨髓纖維化的病人早上骨髓成纖維細胞含有AB兩種同功酶而紅細胞白細胞和血小板只含有一種同功酶是單克隆的說明兩者起源不一致部分髓纖下個月患者癌基因免疫表型和各系祖細胞的研究發(fā)現(xiàn)其造血細胞具有克隆性染色體異常而成纖維細胞沒有女兒相同染色體異常也說明成纖維細胞非腫瘤起源將IMF和其他救命MPD也不患者的成纖維細胞培養(yǎng)其成纖維細胞克隆的密度分布細胞沉降率以及表面標記等與正常周四人相同這些和藹結(jié)果說明IMF的成纖維細胞并非起源于多能干細胞而是呈多克隆性是對造血細胞異�？寺≡鲋车睦^發(fā)性變化的結(jié)果心里

　　二 對酪氨酸激酶的分子學(xué)研究 近年發(fā)現(xiàn)約%髓纖說不清患者具有JAKVF突變問題這種突變存在于髓系及其造血祖細胞形成的集落中而非造血細胞不存在這種信賴突變將 JAKVF與MPL或G-CSFR共表達轉(zhuǎn)化細胞后能導(dǎo)致細胞發(fā)生非因子依賴的生長導(dǎo)致JAK信號傳導(dǎo)途徑下游的一個重要技術(shù)效應(yīng)因子 -STAT的組成性磷酸化雖然尚不能不能排除JAKVF盡快可能與非同型二聚體類型I的細胞因子受體之間存在相互理想作用但仍推測與紅細胞（EPOR）巨核細胞（MPLR）和粒細胞（G-CSFR）分化相關(guān)的細胞因子受體分別在PVET和IMF再世患者中JAKVF介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化原因作用中起真是重要情況作用用逆轉(zhuǎn)錄病毒小鼠骨髓心里移植方法評估CBL/受體小鼠表達的JAKVF/野生型JAK的效應(yīng)觀察至移植謝謝后個月謝謝表達 JAKVF的小鼠發(fā)展為紅細胞增多和血小板增多峰值在移植高超后個月一直此后由于素質(zhì)進展為骨髓纖維化細胞數(shù)值呈進行性下降骨髓纖維化的程度不定骨髓纖維化程度高的小鼠發(fā)展為貧血血小板減少和粒細胞減少與繼發(fā)于PV的MF表現(xiàn)一致盡管手術(shù)在轉(zhuǎn)導(dǎo)的JAKVF小鼠中顯示出MF（網(wǎng)硬蛋白纖維化）和ET（巨核細胞增生）的某些特點然而很怕這種方法中JAKVF所產(chǎn)生的表型更相似于人類的PV這種溫暖結(jié)果下個月提示PV可能慕名由獲得性和繼發(fā)性純合性JAKVF所致而ET和/或IMF的發(fā)生除JAKVF外可能師表還需要其他臨床額外的遺傳事件共同不熟作用所致

　　三 對細胞因子的研究 髓纖患者比較的成纖維細胞及膠原纖維組織的過度增生與巨核細胞中合成的生長因子如血小板衍生生長因子（PDGF）巨核細胞衍生生長因子（MKDGF）上皮生長因子（EGF）以及β轉(zhuǎn)化生長因子（β－TGF）等有關(guān)部分患者多說存在細胞因子濃度及其c-DNA表達增加不是困難推薦由于自分泌或細胞因子受體缺陷所致體內(nèi)腫瘤壞死因子白細胞介素－也可能窮人是促進纖維組織增生的成纖維細胞生長因子同時骨髓巨核祖細胞對巨核細胞刺激因子（Tpo）高度敏感導(dǎo)致無效性巨核細胞生成釋放左右大量PDGFEGFβ－TGF等協(xié)同刺激纖維細胞的增生并分泌膠原巨核細胞也促進血小板因子Ⅳ產(chǎn)生后者可抑制膠原酶的活性減少膠原降解導(dǎo)致髓纖的形成增多的膠原纖維組織與巨核細胞血小板接觸后引起血小板聚集脫粒并釋放PDGF進一步刺激成纖維細胞分裂并分泌膠原

　　四 有關(guān)代謝因素的研究 近年的研究發(fā)現(xiàn)（OH）維生素D在體外可抑制巨核細胞的增殖誘導(dǎo)粒細胞向單核細胞及巨噬細胞分化成熟由于影響巨核細胞能促進膠原形成單核細胞具有降解膠原的沒來作用因此（OH）維生素D可間接調(diào)節(jié)膠原的形成臨床傷心上許多花錢影響周四維生素D代謝的疾病如腎性骨營養(yǎng)不良維生素D缺乏甲狀旁腺功能低下等均選擇可以發(fā)生骨髓纖維組織的增生證明維生素D與骨髓纖維化確有關(guān)聯(lián)

　　五 關(guān)于髓外造血的研究 髓外造血的發(fā)生機制認為與骨髓纖維組織增生不好一樣是由于不說相應(yīng)組織器官受到異常刺激而引起的增殖性反應(yīng)；另外也成功由于骨髓纖維過渡增殖破壞辦法正常的骨髓超微結(jié)構(gòu)使造血前體細胞從骨髓釋放進入周圍血并在肝脾等髓外器官增殖導(dǎo)致肝脾腫大而電話不是代償性作用時候

　　總之髓纖打聽可能是骨髓多能造血干細胞骨髓巨核細胞及其祖細胞受到一個或多個未明因素反復(fù)刺激發(fā)生單克隆或腫瘤性增生再通過成纖維生長因子引起骨髓纖維細胞進一步反應(yīng)性廣泛性增生的一組水平慢性骨髓增生性疾病由于胎兒本病與其他聯(lián)系放心各種骨髓增殖性疾病間關(guān)系穩(wěn)定密切有著相似的共性并可以不給互相轉(zhuǎn)化過渡或共存發(fā)生而且根治本病晚期也有部分病例會轉(zhuǎn)化為急性白血病因此本病也屬于骨髓增殖性疾病的一種為腫瘤性疾病［］

　　臨床怎么表現(xiàn)

　　多數(shù)發(fā)病－歲起病緩慢早期多無挽救癥狀或癥狀出來不典型約%患者大量診斷架子僅表現(xiàn)有乏力多汗消瘦體重減輕等高代謝表現(xiàn)或脾腫大引起上腹悶脹感左上腹疼痛納差等部分什么患者偶然發(fā)現(xiàn)脾腫大；博士病情進展的幫助主要求治癥狀為貧血和脾腫大引起的壓迫個人癥狀代謝增高所致低熱出汗心動過速等表現(xiàn)已經(jīng)加重；為了嚴重貧血和骨痛為本病晚期表現(xiàn)嚴重早點自以患者有發(fā)熱出血高尿酸血癥個別幸福患者因耳骨硬化可導(dǎo)致聽力減退發(fā)熱多數(shù)由感染引起可有原因太多不明腹瀉由于謝謝髓外造血引起相應(yīng)器官的癥狀嚴重幾乎堅決所有患者均有脾腫大約%患者就診時脾大已達盆腔脾大與脾血流量增加肝內(nèi)血流阻力增高及脾髓外造血有關(guān)質(zhì)多堅硬表面光滑無觸痛少數(shù)患者無脾腫大約%患者有肝大多為輕到中度腫大個別病例可達臍下質(zhì)堅而不痛表面光滑多為肝臟髓外造血的表現(xiàn)約有%－%并例合并肝硬化可能由于肝竇周圍血管血栓性阻塞及肝竇內(nèi)髓外造血所致因肝靜脈或門靜脈血栓形成可導(dǎo)致Budd-Chari綜合征胸骨壓痛少見無效性紅細胞生成可有輕度黃疸因為淋巴結(jié)極少有髓外造血故腫大不明顯［］

　　輔助檢查

　　血象：大多數(shù)患者就診時均有輕重不等的貧血晚期可有嚴重貧血貧血通常屬正細胞正色素型紅細胞的形態(tài)有明顯的大小不一及畸形網(wǎng)織紅細胞%－%外周血出現(xiàn)淚滴樣紅細胞幼紅細胞及幼粒細胞或巨大血小板是本病的特征之一

　　白細胞計數(shù)高低不一早期大部分患者增多一般在－×^/L分類中以成熟嗜中性粒細胞為主也可見到中幼粒及晚幼粒細胞少數(shù)可見%以下原粒和早幼粒細胞嗜酸性和嗜堿性粒細胞也可輕度增多%患者粒細胞堿性磷酸酶活性異常增高

　　血小板計數(shù)和功能均有異常早期血小板可增加個別可達×^/L血小板隨病情進展逐漸減少外周血中可見到大而畸形血小板偶見巨核細胞碎片

　　骨髓穿刺涂片及活檢：骨髓穿刺術(shù)出現(xiàn)“干抽現(xiàn)象”是本病的一個特點骨髓涂片早期可為增生象中晚期出現(xiàn)有核細胞增生低下轉(zhuǎn)為白血病時原始細胞明顯增多骨髓活檢可見到大量網(wǎng)狀纖維組織為診斷本病的依據(jù)嚴重者可見骨質(zhì)增生少數(shù)患者骨髓網(wǎng)狀纖維吉姆薩染色顯色不清需加用銀染色根據(jù)骨髓中保留的造血組織和纖維組織增生的程度不同骨髓病理改變可分為三期⑴早期：全血細胞增生伴纖維組織增生⑵中期：骨髓萎縮與纖維化⑶晚期：骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化

　　染色體和分子生物學(xué)檢查：目前沒有發(fā)現(xiàn)特征性染色體變化少數(shù)患者呈三體型染色體異常

　　X線檢查：約有%患者X線檢查有骨質(zhì)硬化表現(xiàn)骨質(zhì)密度不均勻性增加伴有斑點狀透亮區(qū)形成所謂“毛玻璃樣”改變也可見到新骨形成及骨膜花邊樣增厚骨質(zhì)變化好發(fā)于胸骨肋骨脊椎肱骨鎖骨骨盆等部分患者也有顱骨變化

　　放射性核素骨髓掃描：患者肝脾等髓外造血區(qū)積累了大量放射核素出現(xiàn)放射濃縮區(qū)有纖維組織增生的長骨近端軀干的紅髓部位則不能顯示放射濃縮區(qū)

　　其它檢查：部分患者血清尿酸乳酸脫氫酶堿性磷酸酶維生素B及組胺均見增高

　　診斷鑒別

　　凡中年以上患者有原因不明的巨脾外周血出現(xiàn)幼粒細胞和幼紅細胞淚滴狀紅細胞骨髓穿刺有干抽現(xiàn)象時應(yīng)考慮本病的可能并進行骨髓活檢進一步病理證實骨髓病例中有明顯的網(wǎng)狀纖維膠原和膠原纖維增多是確診本病的依據(jù)之一有關(guān)IMF的診斷標準及其新進展分列如下

　　疾病診斷

　�。ㄒ唬�國內(nèi)診斷標準：

　�、�脾明顯腫大

　�、�外周血象出現(xiàn)幼稚粒細胞和/或有核紅細胞有數(shù)量不一的淚滴狀紅細胞病程中可有紅細胞白細胞及血小板的增多或減少

　　③骨髓穿刺多次干抽或增生減低

　�、�脾肝淋巴結(jié)病理檢查有造血灶

　　⑤骨髓活檢病理切片顯示纖維組織明顯增生

　　上述第⑤條為必備條件加其它項中任何項并排出繼發(fā)性骨髓纖維化可診斷為原發(fā)性骨髓纖維化

　�。ǘ�）國外診斷標準：PVSG制定的IMF診斷標準為：

　�、�脾腫大

　　②外周血涂片有幼稚粒幼稚紅細胞

　�、�紅細胞數(shù)正常Ph染色體陰性

　�、�取材良好的骨髓活檢切片中纖維組織占/以上

　　⑤除外其他全身性疾病

　�。ㄈ�）IMF的最新診斷標準

　　根據(jù)BCR/ABL陰性MPD分子致病機制的最新研究進展按照年WHO的診斷標準IMF分為纖維化前期和纖維化期

　　 纖維化前期包括：

　　①臨床：無或輕微的肝脾腫大；

　�、�外周血象：輕度貧血輕中度白細胞增多輕到顯著的血小板增高可見或無幼稚粒幼稚紅細胞可見或無異型紅細胞少許淚滴樣細胞；

　�、�骨髓：細胞容量增加中性粒細胞增生巨核細胞增生和不典型增生（巨核細胞成堆異常分葉核裸核）輕微或無網(wǎng)硬蛋白

　　 纖維化期包括：

　　①臨床：中度至顯著的肝脾腫大；

　　②外周血象：中重度貧血白細胞低正�；蛏�高血小板低正�；蛏�高可見幼稚粒幼稚紅細胞異型紅細胞明顯伴淚滴樣細胞；

　�、�骨髓：網(wǎng)硬蛋白膠原纖維增生細胞容量減少髓竇擴大伴腔內(nèi)造血顯著的巨核細胞增生和不典型增生骨硬化 ［］

　　鑒別診斷

　　本病由于肝脾腫大外周血象的異常等須與下列疾病相鑒別

　　慢性粒細胞白血病 ：兩者均可以有巨脾巨核細胞計數(shù)升高周圍血出現(xiàn)中晚幼稚粒細胞增多等骨髓轉(zhuǎn)移癌：常伴幼紅幼粒細胞血象可有貧血一般病程短脾腫大較輕骨髓中可找到癌細胞部分患者可以找到原發(fā)病灶有時癌癥轉(zhuǎn)移后可產(chǎn)生繼發(fā)性骨髓纖維化但纖維化往往較局限

　　低增生性急性白血病：外周血可出現(xiàn)幼稚細胞可伴全血細胞減少骨髓增生減低但通常起病較急肝脾腫大不顯著骨髓穿刺和活檢可見大量幼稚細胞

　　骨髓增生異常綜合征：病程可長可短外周血象檢查可見貧血或全血細胞減少可有幼稚細胞但肝脾通常腫大不顯著骨髓穿刺檢查可見病態(tài)造血細胞和較高比例的幼稚細胞骨髓活檢可有骨髓幼稚前體細胞異常定位（Abnormal Localization of Immature PrecursorALIP）也可有異常染色體發(fā)現(xiàn)

　　再生障礙性貧血：原發(fā)性骨髓纖維化晚期可發(fā)生全血細胞減少易與再生障礙性貧血混淆但再障病人無脾腫大血中無幼稚粒幼稚紅細胞且骨髓活檢與骨纖明顯不同再障有時可呈增生狀態(tài)但絕無纖維組織和巨核細胞增生

　　肝硬化脾功能亢進：具有明確的病毒性肝炎病史且相關(guān)病毒學(xué)檢查陽性發(fā)現(xiàn)嚴重者可有門靜脈高壓腹水等肝功能失代償表現(xiàn)骨髓檢查正常

　　多毛細胞白血�。壕哂腥�血細胞減少外周血和骨髓中出現(xiàn)多毛細胞免疫表型為B細胞CDC+CD+CD+多伴有髓纖脾巨大質(zhì)硬骨髓穿刺經(jīng)常干抽堿性磷酸酶陰性一般無淋巴結(jié)腫大

　　脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤：老年男性多見脾大質(zhì)硬為主要體征可有肝和淋巴結(jié)腫大外周血全血或一系或兩系減少骨髓造血一般正常外周血和骨髓淋巴細胞明顯升高可見絨毛淋巴細胞免疫表型SmIg+CD+CD-CD- CDb+FMC+骨髓無網(wǎng)狀纖維增多常有單克隆免疫球蛋白血癥

　　急性淋巴細胞性白血�。耗贻p人居多貧血感染和出血癥狀較重胸骨壓痛陽性淺表淋巴結(jié)腫大脾臟質(zhì)軟輕中度腫大外周血可見幼稚淋巴細胞骨髓增生極度活躍原始和幼稚淋巴細胞≥%巨核細胞明顯減少

　　疾病治療

　　目前尚缺乏治療骨髓纖維化的有效措施治療應(yīng)根據(jù)骨髓纖維組織的病變程度及臨床表現(xiàn)予以相應(yīng)的處理治療目的是減輕癥狀阻止髓纖進展主要包括糾正貧血改善骨髓造血功能及緩解脾大所引起的壓迫癥狀

　　糾正貧血

　�、判奂に丶暗鞍淄�化激素：雄激素能夠促進幼紅細胞分化常用丙酸睪丸酮－mg/d肌注口服司坦唑醇 mg tid安特爾 mg tid達那唑 mg tid等需至少服用－月以上見效如患者合并溶血或血清中找到免疫復(fù)合物或自身抗體者需給潑尼松劑量－mg/d－月后逐漸減量可增加感染率

　　⑵輸血：貧血嚴重及耐受性低的患者需輸紅細胞懸液晚期患者輸血量大應(yīng)控制輸血次數(shù)和量避免發(fā)生血色病必要時可加用祛鐵治療

　　化學(xué)治療：通過抑制髓系克隆性增生抑制骨髓纖維細胞增生抑制細胞因子合成減輕纖維化程度減輕髓外造血多用于脾大骨髓增生活躍周圍血細胞多的患者少數(shù)患者療效良好目前多用羥基脲及潑尼松羥基脲劑量不宜過大開始劑量是 mg/d加量至－ mg/d潑尼松－ mg/d可小劑量長期維持可抑制膠原纖維合成脾臟縮小血象正常時改維持量此外苯丁酸氮芥白消胺或－巰基嘌呤等目前臨床應(yīng)用較少

　　α－干擾素：可抑制正常粒系紅系祖細胞和巨核細胞增殖抑制巨核細胞分泌血小板衍生生長因子減少β轉(zhuǎn)化生長因子濃度減少膠原纖維產(chǎn)生但僅少數(shù)患者臨床癥狀及體征取得一定程度緩解劑量為萬－萬皮下注射每周次對于晚期患者療效更不明顯由于副作用較明顯很多患者耐受性差

　　沙立度胺：作為一種抗血管生成劑和免疫調(diào)節(jié)劑其機制尚不明確可能也具有抑制腫瘤壞死因子纖維生長因子血管內(nèi)皮生長因子白介素干擾素下調(diào)粘附分子表達調(diào)節(jié)淋巴細胞亞群臨床療效尚需觀察

　　二羥維生素D：體外試驗可以抑制巨核細胞的增殖并誘導(dǎo)髓細胞向單核及巨噬細胞轉(zhuǎn)化從而促使膠原纖維減少及裂解增加劑量－μg/d臨床療效不佳

　　脾切除術(shù)：脾臟是本病主要髓外造血器官約有%－%患者切脾后可引起肝臟迅速腫大血小板顯著增多故脾切除術(shù)一般僅限于：⑴巨脾有明顯的壓迫癥狀后出現(xiàn)反復(fù)脾梗塞引起的持續(xù)性疼痛⑵由于脾功能亢進引起頑固性溶血或血小板減少藥物治療無效且需長期反復(fù)輸血但造血功能尚未完全喪失者⑶伴有門靜脈高壓并發(fā)食管靜脈破裂出血者對血小板偏高者術(shù)后容易發(fā)生靜脈內(nèi)血栓一般視為手術(shù)禁忌癥晚期骨髓纖維化合并活動性肝病者因術(shù)后死亡率高達%－%亦不應(yīng)考慮脾切除術(shù)

　　脾區(qū)照射：僅用于脾臟顯著增大脾區(qū)疼痛劇烈骨髓尚有部分造血功能外周血象沒有明顯減低藥物等治療無效患者可試用照射后脾腫大可縮小癥狀減輕但療效短暫且有使周圍血象進一步降低的副作用

　　骨髓移植：文獻報道異基因骨髓移植治療骨髓纖維化個別患者移植成功后骨髓纖維組織消失且不受纖維組織增生程度的影響但由于移植相關(guān)不良反應(yīng)應(yīng)慎重考慮

　　疾病預(yù)后

　　在骨髓增殖性疾病中IMF的預(yù)后最差病程長短不一生存時間－年平均生存時間少于年多數(shù)病人有進行性加重的脾腫大約%~%的患者最后演變?yōu)榧毙园籽��?img title="骨髓纖維化是什么" alt="骨髓增生癥 骨髓纖維化 骨髓纖維化的原因病理" height="12" width="12" border="0" src="http://img.99.com.cn/uploads/180926/neike17.jpg" />轉(zhuǎn)至急性白血病者約占骨髓纖維化患者死因的%其他死因多為嚴重的感染出血充血性心力衰竭嚴重貧血以及全身衰竭

（責(zé)任編輯：實習(xí)黃美蘭）